一、罗哌卡因、布比卡因和利多卡因的中枢神经系统毒性作用及其对脑c-Fos蛋白表达的影响（论文文献综述）
郭甜[1]（2021）在《1%罗哌卡因气管表面麻醉对行腹腔镜手术高血压病人围术期应激反应的研究》文中提出目的:研究对腹腔镜手术患者插管前使用1%的罗哌卡因3ml进行气管表面麻醉,观察其对高血压患者气管插管及拔管时应激反应的影响;探讨一种有利于进行长时间腹腔镜手术的高血压患者的麻醉方法。方法:选取南昌大学第一附属医院行腹腔镜手术的高血压患者60例（ASAⅡ-Ⅲ级）,按随机数字表分成罗哌卡因组（R组）和生理盐水组（C组）,常规麻醉诱导后分别使用喉麻管以3ml罗哌卡因或生理盐水给予患者行咽喉及气管黏膜表面麻醉后插管。观察患者在麻醉诱导前T0、插管即刻T1、插管后5min T2、拔管后即刻T3和拔管后5min T4,这四个时间点的MAP、HR,并且同时测定患者各个时点的皮质醇（Cor）浓度（放射免疫法）和血糖（Glu）含量（葡萄糖氧化酶法）;记录患者从插管到拔管的时间,并且记录两组患者拔管后的苏醒情况、在拔管时及拔管后的呛咳发生情况以及患者苏醒期警觉镇静程度。结果:两组患者分别在插管时T1、T2时的平均动脉压及心率,都要明显低于患者在T0,且差异有统计学意义（P<0.05）;而R组在T3、T4两个时间点的平均动脉压及心率都明显低于C组,且R组患者呛咳反应发生率、呛咳评分也明显低于C组,差异均有统计学意义（p<0.05）;此外,R组患者呼吸恢复时间及苏醒时间均早于C组,有统计学差异（p<0.05）。但两组患者苏醒期镇静评分无统计学差异（p>0.05）。结论:1%罗哌卡因气管表面麻醉应用于行腹腔镜手术的高血压患者,在气管表面麻醉后在6-8小时内,可以降低患者拔管操作刺激产生的应激反应,能更好稳定高血压患者术中血流动力学,另外罗哌卡因行气管表面麻醉可以显着降低患者术后呛咳发生率,缩短术后苏醒时间,提高患者在围术期的舒适度及安全性。
陈鸿飞[2]（2021）在《SK2通道所参与的布比卡因所致心脏毒性的机制研究》文中研究说明研究背景局部麻醉药在临床麻醉和疼痛诊疗中应用广泛,它具有对人体内环境干扰少和成本低的优点。但长效酰胺类局部麻醉药（以布比卡因为代表）具有较强心脏毒性,过量使用或者不慎入血,常常表现为心律失常、循环障碍甚至心脏停搏等,常规复苏效果差、预后不佳。虽然通过限定药物剂量和可视化技术等措施提高了区域麻醉的安全性,局部麻醉药中毒仍时有发生,研究调查统计其发生率约为7.5～20/10000。因此,对局部麻醉药心脏毒性机制和治疗方法的研究显得至关重要。回顾局部麻醉药心脏毒性机制研究历程,目前较为公认的是其抑制了电压门控钠通道电流,引发室性心律失常。基于此机制,本课题组发现具有电压门控钠通道激活作用的药物如肾上腺素单独使用对治疗布比卡因所致心律失常无效,甚至在后期可以损害心脏的功能。问题关键在于局部麻醉药心脏毒性是对心肌离子通道广泛抑制,而不仅仅是电压门控钠通道。这要求研究者从新的视角,进一步阐明局部麻醉药心脏毒性的发生机制,寻找新的治疗靶点。2 型小电导钙离子激活钾通道（type 2 small conductance calcium-activated potassium channel,SK2 channel）是近几年研究较多的通道,其和房颤以及病理状态下的心律失常有着密切联系。研究表明SK2通道在人体心肌细胞广泛表达,包括心房、心室和浦肯野细胞。SK2通道电流参与动作电位超极化过程,其过度表达或者缺失均可引起房性和室性心律失常。既往有研究表明布比卡因可以抑制平滑肌上的钙激活钾通道电流。至今为止,SK2通道是否参与了布比卡因的心脏毒性尚不清楚。因此,本研究提出假设:布比卡因抑制SK2通道电流参与了其所致心脏毒性过程。研究目的为验证该假设,本研究分两部分对SK2通道与布比卡因等酰胺类局部麻醉药心脏毒性的关系进行了探讨:（1）比较SK2基因敲除型和野生型小鼠对布比卡因、罗哌卡因和利多卡因心脏毒性反应。（2）研究不同浓度布比卡因、罗哌卡因和利多卡因对HEK293细胞膜上表达的SK2通道电流的影响。研究方法第一部分 在体水平实验 比较SK2基因敲除型和野生型小鼠对酰胺类局部麻醉药心脏毒性反应实验动物和分组选取SK2基因敲除型小鼠36只,采用随机数字表法分为3组:SK-布比组、SK-罗哌组和SK-利多组,每组12只;另外,选取野生型小鼠36只,采用随机数字表法分为3组:WT-布比组、WT-罗哌组和WT-利多组,每组12只。共6小组,其中:①SK-布比组以2.5mg·kg-1·min-1的速度输注1%布比卡因直至心脏停搏;②WT-布比组以2.5mg·kg-1·min-1的速度输注1%布比卡因直至心脏停搏;③SK-罗哌组以2.5mg·kg-1·min-1的速度输注3%罗哌卡因直至心脏停搏;④WT-罗哌组以2.5mg·kg-1·min-1的速度输注3%罗哌卡因直至心脏停搏;⑤SK-利多组以2.5mg·kg-1·min-1的速度输注5%利多卡因直至心脏停搏;⑥WT-利多组以2.5mg·kg-1·min-1的速度输注5%利多卡因直至心脏停搏。观察指标（1）心律失常时间（time to arrhythmia,Tarrhythmia）和心脏停搏时间（time to asystole,Tasysto1e）:开始输注局部麻醉药至首次发生心律失常的时间为Tarrhythmia;开始输注局部麻醉药至心脏停搏的时间为Tasystole。心律失常定义为心电图显示心电漏搏并伴随动脉压力改变的时间。（2）QT间期延长20%基础值所需的时间（time to 20%prolongation of the QT interval,TQT）和QRS波增宽20%基础值所需的时间（time to 20%widening of the QRS complex,TQRS）。（3）输注局部麻醉药后心率（heart rate,HR）和平均有创动脉压（mean arterial pressure,MAP）的变化情况。（4）布比卡因致死量阈值:致死量阈值为小鼠发生心脏停搏时候输注布比卡因的总量,因此致死量阈值（mg/kg）计算公式=输注速度*体重*输注时间。（5）血浆布比卡因浓度（bupivacaine plasma concentration,Cplasma）和心肌布比卡因含量（bupivacaine myocardial tissue content,Ctissue）:应用液相色谱质谱联用检测心脏停搏时 Cplasma和Ctissue。第二部分细胞水平实验 研究布比卡因、罗哌卡因和利多卡因对SK2通道电流的影响HEK293细胞转染SK2通道转染过程按照脂质体Lip2000流程进行。将质粒（pCDNA3/rSK Ca2）转染到HEK293细胞,使得SK2通道蛋白表达在HEK293细胞膜上。细胞转染成功后继续培养24h,可供SK2通道电流测定。转染成功的标志是细胞能产生特征性的SK2通道电流。SK2通道电流测定将转染后的细胞置于显微镜下观察,选择贴壁紧密,细胞膜完整光滑的细胞进行实验。将电极靠近细胞,当电阻突然上升,形成吉欧封接后,采用负压破膜。破膜成功稳定5min后,开始测定电流。EPC-10放大器应用于全细胞膜片钳技术电流放大,使用Pulse 8.0软件进行电压刺激和数据记录。研究内容（1）SK2通道电流验证:采用以下SK2通道电流的刺激程序验证电流。方波刺激参数:电位保持在-80 mV,然后钳位电压从-120 mV增加到+40 mV,每200 ms递增10 mV。斜波刺激参数:斜坡钳位电压从+40 mV降低至-120 mV,持续300 ms的时间。同时采用SK2通道特异阻滞剂蜂毒明肽（Apamin）进行阻断。（2）不同浓度布比卡因、罗哌卡因和利多卡因对HEK293细胞膜上SK2通道电流的影响:灌流不同浓度布比卡因、罗哌卡因和利多卡因,测定HEK293细胞膜上SK2通道电流值。采用非线性拟合:Y=bottom+（top-bottom）/（1+10^（（LogIC50-X）*HillSlope））,得出布比卡因、罗哌卡因以及利多卡因对SK2通道电流的半数抑制有效浓度（half-maximal inhibitory concentration,IC50）。（3）布比卡因抑制SK2通道电流的可逆性研究:本部分根据HEK293细胞灌流布比卡因浓度,将SK2细胞随机分为3组:1 μ mol/L布比卡因组,10 μ mol/布比卡因组和100 μ mol/L布比卡因组,每组7个细胞。记录SK2细胞在三个不同阶段的电流:基础值（Current at baseline,Currentbase1ine）,抑制后电流值（Current after inhibition,Currentinhibition）和洗脱后电流值（Current after washout,Currentwashout）。钙浓度对布比卡因抑制SK2通道电流的影响:（4）该部分研究布比卡因对SK2通道电流的抑制作用是否受到钙浓度的影响。根据电极内钙离子浓度,SK2细胞随机分为3组:0.25 μ mol/L氯化钙组、0.50 μ mol/L氯化钙组和1.0 μmol/L氯化钙组,每组8个细胞。比较3组Currentbaseline值和标准化抑制值,其中标准化抑制（Normalized inhitition）值=（Currentbaseline 值-Currentinhibition值）/Currentbaseline 值。结果第一部分在体水平比较SK2基因敲除型和野生型小鼠对酰胺类局部麻醉药心脏毒性反应（1）Tarrhythmia值和Tasystole值:与WT-布比组相比,SK-布比组小鼠的Tarrhythmia值和Tasystole值显着延长（均P<0.05）;WT-罗哌组和SK-罗哌组两组小鼠比较,Tarrhythmia值和Tasystole值无显着差异（均P>0.05）;WT-利多组和SK-利多组的两组小鼠比较,Tarrhythmia值和Tasystole值无显着差异（均P>0.05）。（2）TQT值和TQRs值:与WT-布比组相比,SK-布比组小鼠的TQT值显着缩短（P<0.05）;而两组小鼠TQRS值比较无显着差异（P>0.05）;WT-罗哌组和SK-罗哌组两组小鼠比较,TQT值和TQRs值无显着差异（均P>0.05）;WT-利多组和SK-利多组的两组小鼠比较,TQT值和TQRs值无显着差异（均P>0.05）。（3）HR值和MAP值:输注布比卡因1-6min期间,SK-布比组的HR值显着高于WT-布比组（P<0.05）;两组MAP值比较无显着差异（P>0.05）。WT-罗哌组和SK-罗哌组两组小鼠比较,MAP值和HR值均无显着差异（均P>0.05）;WT-利多组和SK-利多组的两组小鼠比较,MAP值和HR值均无显着差异（均P>0.05）。（4）布比卡因致死阈值:WT-布比组布比卡因致死阈值为16.0±0.4mg/kg;SK-布比组的布比卡因致死阈值为20.3±1.2 mg/kg,两者差异有统计学意义（P<0.001）。（5）Cplasma值和 Ctissue值:WT-布比组的 Cplasma为 6419±453ng/ml;SK-布比组为 7107±275ng/ml,两者差异有统计学意义（P<0.05）。WT-布比组Ctissue为6328±381ng/g,SK～布比组的为6901±325 ng/g,两者差异有统计学意义（P-=0.001）。第二部分细胞水平实验研究布比卡因、罗哌卡因和利多卡因对SK2通道电流的影响（1）HEK293细胞转染成功产生特征性SK2通道电流:用SK2基因转染后的HEK293细胞可以产生特征性SK2通道电流,而转染前的HEK293细胞则不能产生。SK2通道电流均能被100nmm Apamin抑制。由于SK2通道可在膜电势为0 mV时产生稳定的电流,因此采用膜电势0 mV时产生的SK2通道电流用于后续实验统计分析。（2）布比卡因、罗哌卡因和利多卡因可浓度依赖性抑制HEK293细胞膜SK2通道电流:使用GraphPad Prism 8软件进行非线性拟合后,得到布比卡因、罗哌卡因和利多卡因的浓度效应曲线。其中,布比卡因对HEK293细胞膜SK2通道电流的半数抑制浓度（IC50）值为16.5μmol/L（95%CI:12.46～21.83）;罗哌卡因和利多卡因对SK2通道电流的IC50值分别为46.5μmol/L（95%CI:31.37-69.03）和 77.8μmol/L（95%CI:55.66～108.7）。（3）布比卡因对HEK293细胞膜SK2通道电流的抑制作用是可逆的:布比卡因洗脱后,1 μ mol/L布比卡因组的Currentwashout值和Currentbaseline值比较,差异无统计学意义（P>0.05）;10 μ mol/L布比卡因组的Currentwashout值和其Currentbase1ine值比较,差异无统计学意义（P>0.05）;100 μ mol/L布比卡因组Currentwashout值和其Currentbaseline值比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（4）钙浓度对布比卡因抑制HEK293细胞膜SK2通道电流作用的调节:三组不同的钙浓度均可以激活SK2通道电流。其中三组Currentbaseline值比较,1.0 μ mol/L氯化钙组最大（均P<0.05）,0.25 μ mol/L氯化钙组最小（均P<0.05）。三组标准化抑制值的比较:0.25 μmol/L氯化钙组最大（均P<0.05）,1.0 μmol/L氯化钙组最小（均P<0.05）。结论及研究意义结论（1）在体水平实验:小鼠SK2通道可能参与了布比卡因所致心脏毒性,可能是其毒性靶点之一;但并未观察到SK2通道参与了罗哌卡因和利多卡因的心脏毒性。（2）细胞水平实验:酰胺类局部麻醉药布比卡因、罗哌卡因和利多卡因可浓度依赖性的抑制HEK293细胞膜上的SK2通道电流,抑制效能排序为布比卡因>罗哌卡因>利多卡因。（3）综上所述,布比卡因可能通过抑制SK2通道电流参与了其所致心脏毒性;罗哌卡因和利多卡因可能对SK2通道电流抑制效能较小,没有观察到SK2通道参与其心脏毒性的现象。研究意义（1）该研究首次提出SK2通道可能是布比卡因心脏毒性的作用靶位之一。（2）首次观察到布比卡因等酰胺类局部麻醉药可有效可逆性抑制HEK293细胞膜上的SK2通道电流。（3）该研究为解释布比卡因心脏毒性机制提供新的理论依据,为临床上开发新型局部麻醉药提供新的方向。
詹美香[3]（2021）在《局麻药致惊厥小鼠抑郁样行为的评价以及米诺环素的治疗作用和机制研究》文中认为目的建立罗哌卡因致惊厥小鼠模型并评价其抑郁样行为的发生发展,研究米诺环素对罗哌卡因致惊厥小鼠抑郁样行为的治疗作用及机制。方法（1）小鼠腹腔注射罗哌卡因制备惊厥模型,并运用旷场实验评价惊厥后小鼠的运动能力。（2）运用新奇抑制摄食实验、悬尾实验、强迫游泳实验评价惊厥后小鼠抑郁样行为的发生及持续时间。（3）利用免疫荧光染色检测海马内小胶质细胞标记物离子钙接头蛋白-1（Iba-1）表达的动态变化。（4）小鼠惊厥即刻开始连续三天腹腔注射米诺环素,并评价米诺环素对惊厥后小鼠抑郁样行为的影响。（5）免疫荧光染色观察米诺环素对海马内小胶质细胞标记物离子钙接头蛋白-1（Iba-1）表达的影响。（6）采用ELISA法检测米诺环素治疗对海马内炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达的影响。结果（1）罗哌卡因腹腔注射后,雌、雄小鼠发生惊厥的潜伏期以及惊厥的持续时间无明显性别差异。（2）与非惊厥组相比,惊厥后雌、雄小鼠均出现抑郁样行为,其中雄性小鼠惊厥后第1 d和第3 d抑郁样行为明显,第7 d开始逐渐缓解,而雌性小鼠惊厥后第1 d、第3 d、第7 d抑郁样行为均很显着,第14 d开始逐渐缓解。（3）与非惊厥组相比,惊厥后雌、雄小鼠海马区（CA1、CA3和DG）小胶质细胞数量均显着增加,表现为Iba-1免疫荧光反应显着增强,其中雄性小鼠惊厥后第1 d海马内小胶质细胞开始激活,第3 d达到峰值,第7 d恢复正常;而雌性小鼠惊厥后第1、3和7 d海马内小胶质细胞均显着激活,惊厥后第14 d恢复至基线水平。（4）相关性分析结果显示惊厥小鼠海马区内小胶质细胞数量与惊厥后抑郁样行为发生显着相关。（5）与正常小鼠及非惊厥组小鼠相比,惊厥后雌、雄小鼠在旷场中的总运动距离无明显改变,提示罗哌卡因致惊厥对小鼠的运动能力无显着影响。（6）腹腔注射米诺环素对罗哌卡因致惊厥小鼠的惊厥持续时间无显着影响。（7）腹腔连续注射米诺环素能显着改善罗哌卡因致惊厥后第3 d雌、雄小鼠的抑郁样行为。（8）腹腔连续注射米诺环素显着抑制惊厥后雌、雄小鼠海马区小胶质细胞的激活。（9）米诺环素可显着减少惊厥后雌、雄小鼠海马区内炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。结论（1）罗哌卡因致惊厥后,雌、雄小鼠均出现显着的抑郁样行为,且雌性小鼠抑郁样行为持续时间更长。（2）罗哌卡因致惊厥后雌、雄小鼠海马区内小胶质细胞显着激活,且小胶质细胞数量与抑郁样行为的发生密切相关。（3）腹腔连续注射米诺环素可显着抑制惊厥后雌、雄小鼠海马中小胶质细胞的激活并下调炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达,从而改善罗哌卡因致惊厥后雌、雄小鼠的抑郁样行为。
代紫娟[4]（2021）在《脂肪乳剂对布比卡因致大鼠惊厥后学习记忆功能和神经突触可塑性的影响》文中研究说明目的探究脂肪乳剂对布比卡因中枢神经毒性导致的大鼠惊厥后学习记忆功能和神经突触可塑性的影响。方法1.选取SPF级雄性SD大96只,8周龄,体重（220±20）g,随机分为4组,每组24只,分别为空白对照组（Control组）、脂肪乳剂组（LE组）、布比卡因组（BPV+NS组）、布比卡因+脂肪乳剂组（BPV+LE组）。Control组和LE组分别输注0.9%氯化钠注射液（NS）和20%脂肪乳剂1.5m L/kg,再以0.25m L/kg/min的速度泵注3min。BPV+NS组以1.5 m L/kg/min速度输注0.75%布比卡因,待大鼠惊厥后立即输注NS 1.5m L/kg,再以0.25 m L/kg/min速度泵注3min。BPV+LE组以1.5 m L/kg/min速度输注0.75%布比卡因,待大鼠惊厥后立即给予20%脂肪乳剂1.5m L/kg,再以0.25m L/kg/min速度泵注3min。以上所有药物均经尾静脉注射。2.记录造模时各组惊厥发生及恢复所需时间,在造模后0.5h、1h、1.5h、2h进行神经行为学评分,评估脂肪乳剂救治效果。3.造模成功后,每组随机取6只大鼠进行Morris水迷宫实验用于评价空间学习记忆能力,剩余大鼠在造模完成6h后取脑组织进行后续试验。4.采用高尔基染色法观察海马CA1区神经细胞树突分支和树突棘密度。5.采用免疫组化法和Western blot法检测各组海马突触可塑性相关蛋白PSD95、SYN、GAP43以及神经营养因子BDNF、NGF在海马组织中的表达。结果1.救治效果:Control组和LE组未惊厥,与BPV+NS组相比,BPV+LE组T1（给药到发生惊厥）、T3（惊厥结束到翻正反射阳性）差异无统计学意义,T2（持续惊厥）、T4（翻正反射发生到开始爬行）、T5（爬行到正常行走）减少,造模后0.5h、1h神经行为学评分降低,1.5h和2h评分差异无统计学意义,两组在造模后2h神经功能基本恢复正常。结果表明LE对BPV致惊厥大鼠有良好的救治作用,可以迅速缓解惊厥症状,缩短惊厥时间,拮抗神经行为损害。2.学习记忆:与Control组比较,LE组的逃避潜伏期、总游泳距离、目标象限滞留时间百分比、平台穿越次数无差异;BPV+NS组和BPV+LE组在训练的第1、2天逃避潜伏期和总游泳距离无差异,在第3、4、5天逃避潜伏期和总游泳距离增加,目标象限的滞留时间百分比和平台穿越次数减少。与BPV+NS组比较,BPV+LE组在第1、2、3天逃避潜伏期和总游泳距离无差异,在第4天、5天逃避潜伏期和总游泳距离减少,目标象限的滞留时间百分比和平台穿越次数增加。表明LE的救治可以改善BPV致惊厥大鼠空间学习记忆能力的降低。3.高尔基染色:与Control组比较,LE组神经元树突形态无明显改变;BPV+NS组和BPV+LE组树突分支数量和树突棘密度显着减少。与BPV+NS组比较,BPV+LE组树突分支数量和树突棘密度增加。表明LE的救治可以减缓BPV致惊厥大鼠海马CA1区神经元树突的病理形态改变。4.免疫组化:与Control组比较,LE组蛋白阳性表达无差异;BPV+NS组和BPV+LE组海马CA1区PSD95、SYN、GAP43、BDNF、NGF蛋白阳性表达减少。与BPV+NS组相比,BPV+LE组PSD95、SYN、GAP43、BDNF、NGF蛋白阳性表达增加。5.Western blot:与Control组比较,LE组蛋白表达水平无差异;BPV+NS组和BPV+LE组SYN、GAP43、BDNF、NGF蛋白表达水平下调,BPV+NS组PSD95蛋白表达水平下降,BPV+LE组PSD95蛋白表达水平上升。与BPV+NS组比较,BPV+LE组PSD95、SYN、GAP43、BDNF、NGF蛋白表达水平上调。表明LE的救治上调BPV致惊厥大鼠海马突触相关蛋白（PSD95、SYN、GAP43）和神经营养因子（BDNF、NGF）,拮抗BPV神经毒性对学习记忆和突触可塑性的改变。结论1.布比卡因致大鼠惊厥后神经行为和学习记忆功能减退,神经元树突分支和树突棘密度减少,突触相关蛋白表达下调。2.脂肪乳剂缓解布比卡因致大鼠惊厥后海马功能的损害,拮抗布比卡因的神经毒性,改善突触可塑性,进而改善学习和记忆功能的减退。
李志[5]（2020）在《右美托咪定用于产科椎管内麻醉和术后镇痛及相关基因多态性研究》文中进行了进一步梳理随着现代医疗技术的发展,剖宫产手术已经成为相对安全的分娩方式之一,世界各国的剖宫产率逐渐上升,而我国受国家二孩政策影响亦尤为突出。在紧急情况下,产妇只能在全身麻醉而不是在椎管内麻醉下进行手术。与全身麻醉能够增加产妇反流误吸、气管插管失败和通气不足等风险相比,椎管内麻醉（硬膜外、腰麻和腰硬联合阻滞麻醉）下剖宫产的优点是母体安全性相对较高和新生儿免遭全身麻醉药物的暴露,并且胎儿娩出后可以与母体接触以促进子宫收缩和乳汁分泌,便于更早开始母乳喂养。与其他椎管内麻醉技术相比,腰硬联合阻滞麻醉（combined spinal-epiduralanesthesia,CSEA）因其成本低、起效快、药物用量少、镇痛以及肌肉松弛效果好被广泛应用于下腹部手术,而麻醉作用持续时间短和术后早期即发生疼痛等弱点削弱了其上述优点。鉴于此,麻醉医师不断探索在蛛网膜下腔局部麻醉药中加入如吗啡、丁丙诺啡、芬太尼、可乐定和氯胺酮等各种佐剂,以期延长术中镇痛至术后。因此,寻找有效佐剂的工作仍在进行中。右美托咪定（dexmedetomidine,Dex）是目前临床常用的新型高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,剖宫产手术镇痛的大多数数据来源于可乐定的椎管内应用,其可有效延长局部麻醉药的感觉运动阻滞时间约1小时,并改善镇痛作用。而Dex与α2和α1的亲和力是可乐定的8倍（α2比α1的1620:1 vs.220:1）。尽管Dex应用于椎管内麻醉还没有得到普遍的认可,已有报道证实Dex与布比卡因联合应用时,可将局部麻醉药的起效时间缩短,还能降低局部麻醉药的神经毒性,减少不良反应发生率。然而,目前关于右美托咪定用于鞘内注射的剂量尚缺乏一致意见;此外,药物剂量和实际临床效应,药物剂量与不良反应之间的相互关系也尚不明确;最后,鞘内应用右美托咪定是否能够发挥镇静和遗忘作用?以及α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）C-1291G基因多态性是否会影响其镇静镇痛作用?也无相关研究报道。本研究选取不同剂量的Dex与一定剂量的布比卡因联合用于蛛网膜下腔阻滞,通过观察其麻醉效果和镇静效果,探讨Dex与布比卡因蛛网膜下腔用药的最佳伍用剂量,并进一步探讨布比卡因伍用不同添加剂（右美托咪定、可乐定、芬太尼）对麻醉效果的影响,以及研究基因启动子区域中的α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）C-1291G基因多态性与右美托咪定的临床作用（镇静和血液动力学作用）之间的关系,为Dex的临床精准应用提供有力证据。第一部分:布比卡因复合不同剂量Dex用于腰麻剖宫产的临床对照研究研究目的:我们的研究旨在评价不同剂量的Dex作为佐剂联合布比卡因用于产科蛛网膜下腔阻滞,观察其麻醉效果、镇静作用和新生儿评分等方面,探讨右美托咪定鞘内注射的最佳剂量,为其进一步临床应用提供参考。研究方法:本研究经烟台毓璜顶医院伦理委员会审查并批准（伦理号:2014112）,最终纳入2014年7月至2014年9月于我院择期剖宫产手术的产妇120例,征得患者和家属的知情同意,并签署麻醉知情同意书。将患者随机分为4组（n=30）进行腰硬联合阻滞麻醉。实验组:D1:布比卡因（11.25mg）+Dex（5ug）;D2:布比卡因（11.25mg）+Dex（7.5ug）;D3:布比卡因（11.25mg）+Dex（10ug）;对照组C:布比卡因（11.25mg）,均采用生理盐水稀释至3ml;为避免因麻醉和手术效果出现偏差以影响数据获取,麻醉和手术操作者均由相同的团队完成。观察记录给药后血流动力学数据、Ramsay镇静评分、胎儿娩出后Apgar评分。麻醉后采用针刺法和改良Bromage测定感觉运动阻滞情况,通过11点视觉模拟评分（VAS）评定镇痛情况。同时记录术中术后不良事件例数。结果:1.1 一般资料情况比较:四组产妇一般资料（年龄、体重、身高和新生儿体重）比较,差异无统计学意义（P>0.05）。1.2 血流动力学比较。四组产妇MABP、HR在T1时间点差异无统计学意义（P>0.05）;在 T2、T3、T4、T5时间点,实验组（D1、D2、D3）MABP、HR 与 C组比较均有下降趋势;在T3、T4、T5时间点实验组（D1、D2、D3）的MABP和HR与C组相比变化显着（P<0.05）。C组T3、T4、T5时间点HR明显低于T1时间点（p<0.05）,T3、T4、T5时间点实验组（D1、D2、D3）MABP明显低于T1 时间点（p<0.05）1.3 VAS比较。实验组患者（D1、D2、D3）在术后24小时的VAS评分明显低于对照组（C）（p<0.05）,在术后8小时、12小时、24小时的VAS评分D3组与C组比较有统计学差异（p<0.05）。1.4镇静程度比较。各组产妇Ramsay评分无统计学差异。实验组患者（D1、D2、D3）在各时点BIS变化与对照组（C）相比没有明显差异。1.5实验组与对照组相比,Dex会明显缩感觉阻滞和运动阻滞的起效时间,显着延长感觉运动阻滞的持续时间,差异有统计学意义（P<0.05）。D3与D2组的感觉和运动阻滞起效时间明显短于D1组,感觉和运动阻滞持续时间明显长于D1组,所有组别中D3组的感觉运动阻滞起效时间最短,持续时间最长（P<0.05）。1.6新生儿情况:四组均无新生儿发生呼吸抑制的情况,心率均未低于100次/分。新生儿出生后Apgar评分（出生后1min和5min）无统计学差异（P>0.05）。1.7实验组与对照组相比,恶心呕吐和寒战的发生率明显降低（p<0.05）,D3组与对照组比较心动过缓发生率较高（p<0.05）。术后访视所有患者均未出现明显的神经系统并发症。第二部分布比卡因复合不同佐剂（芬太尼、可乐定、Dex）用于剖宫产手术腰麻的临床对照研究研究目的:通过随机对照研究比较经典阿片类药物（芬太尼）、传统α 2肾上腺素能受体激动剂（可乐定）与新型强效α 2肾上腺素能受体激动剂（右美托咪定）与布比卡因伍用对剖宫产手术麻醉效果的影响。研究方法:本研究经烟台毓璜顶医院伦理委员会审查并批准（伦理号:2014113）,选取本院2014年9月至2014年10月期间要求实施择期剖宫产手术的产妇84例。征得患者和患者家属知情同意后,签署麻醉知情同意书。按照随机原则分为4组（n=21）实验组:BF:布比卡因（11.25mg）+芬太尼（15ug）+生理盐水稀释至3ml;BC:布比卡因（11.25mg）+可乐定（75ug）+生理盐水稀释至3ml;BD:布比卡因（11.25mg）+右美托咪定（10ug）+生理盐水稀释至3ml;对照组C:布比卡因（11.25mg）+生理盐水稀释至3ml;为避免麻醉和手术效果出现偏差影响数据收集,麻醉和手术操作者由相同团队组成。观察记录给药后血流动力学数据、胎儿娩出后Apgar评分。麻醉后采用针刺法和改良Bromage评分测定感觉运动阻滞情况,通过11点视觉模拟评分（VAS）评定镇痛情况。同时记录术中术后不良事件例数。结果:1.1 一般资料情况比较:四组产妇的年龄、身高、体重、腹围、孕周、ASA分级、新生儿体重以及外科手术时长等一般资料情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。1.2血流动力学指标:四组产妇的MABP和低血压的发生率各观测时间点差异无统计学意义（P>0.05）。1.3感觉和运动神经阻滞效应比较:gBD组和gBC组的感觉阻滞起效时间分别为3.1分钟和3.2分钟,与gB组和gBF组比较有统计学差异（P<0.05）。达到感觉平面的时间gBC和gBD与对照组相比,组间比较有显着差异（P<0.05）。观察gBC组和GBD组感觉阻滞时间较对照组明显延长。gBD组感觉阻滞持续225.73±47.88分钟,而gBC组为205.25±38.25。gBD与gBC组间比较有统计学意义（P=0.04）,gBD组较bBC组感觉阻滞持续时间明显延长约20分钟。结果还表明,感觉消退至T10的时间,四组比较有统计学差异（P=0.002）,最高的为gBD组155.9±19.85分钟,最低的为为对照组107.35±16.15分钟。术后首次止痛药物时间gBC组和gBD组与对照组和gBF组比较有统计学差异（P=0.02）。最长的为gBD组360.52±29.57分钟,其次是gBC组349.84±25.12分钟。1.4 VAS评分的比较:术后1h和2h,gBC组和gBD组的VAS评分与其他两组有统计学差异（P<0.05）。1.5不良反应的比较。gB和gBF组寒战发生率为14.2%和4.7%,明显高于gBC组和gBD组（P<0.05）。1.6新生儿情况:四组均无新生儿出现呼吸抑制的情况,出生后心率>100次/分。新生儿出生后Apgar评分（出生后1min和5min）、脐动脉氧分压、二氧化碳分压和pH值无统计学差异（P>0.05）。第三部分 α 2A肾上腺素受体基因多态性对右美托咪定用于产科麻醉与术后镇痛的影响研究目的:观察α 2A-AR基因多态性与右美托咪定合并布比卡因用于产科蛛网膜下腔麻醉的效果及术中术后镇静镇痛水平的关系。研究方法:本研究经青岛大学附属烟台毓璜顶医院伦理委员会批准（伦理号:2018125）,经与患者及患者家属充分沟通后签署知情同意书。共纳入我院2018年10月至2018年12月期间要求实施择期剖宫产手术的产妇96例。ASA分级1～11级,初产妇,年龄23～35岁,均为汉族,身高150～175cm,体重50～90kg,BMI 18～35 kg/m2。将纳入的患者根据ADRA2A C1291G基因检测结果分为C1291C（CC组）、C1291G（CG组）、G1291G（GG组）三组。术中麻醉用药方案为:布比卡因（11.25mg）+Dex 10ug,均用生理盐水稀释至3ml;术后镇痛均采用:舒芬太尼1.5ug/Kg和Dex 3ug/Kg经生理盐水稀释至100ml。为避免麻醉和手术效果出现偏差以影响数据获取,麻醉和手术操作者均由相同的团队完成。患者分组结果待统计时进行揭盲。术中采用麻醉信息系统记录患者血压、心率、BIS、SPO2等数据,同时记录胎儿娩出后Apgar评分、改良Bromage评分、感觉阻滞平面起效维持等时间,术中不良事件例数等。术后采集不同时间点VAS评分和Ramsay评分并随访有无并发症。结果:1.1 ADRA2A C1291G基因呈多态性,各组频率分别为,C1291C（CC组38例,39.58%）,C1291G（CG组46例,47.92%）和G1291G（GG组 12例,12.5%）。符合Hardy-Weinberg平衡,纳入病例数具有群体代表性。1.2一般资料比较。三组患者及新生儿的人口学数据、腹围、孕周、ASA分级及手术时长等一般资料比较,差异无统计学意义（P>0.05）。1.3 ADRA2A C1291G基因多态性对血流动力学的影响。三组产妇MABP、HR在各时间点差异无统计学意义（P>0.05）。1.4 ADRA2A C1291G基因多态性对感觉和运动神经阻滞效应。三组患者在感觉运动阻滞方面比较无统计学差异（P=0.91>0.05）。1.5 ADRA2A C1291G基因多态性对术中产妇不同时间点BIS值的影响。在T2、T3、T4、T5时间点CC组的BIS明显低于CG组和GG组,与CG组、GG组产妇比较有统计学差异,P（0.0011,0.0014,0.0012,0.001）<0.05。1.6 ADRA2A C1291G基因多态性对术后产妇不同时间点VAS评分的比较。在术后8h,12h,24h时间点CC组的VAS评分明显低于CG组和GG组,与CG组、GG组产妇比较有统计学差异,P（0.0012,0.001,0.0013）<0.05。1.7 ADRA2A C1291G基因多态性对术后产妇不同时间点Ramsay评分的比较。在术后2h、4h,8h,12h,24h时间点CC组的Ramsay评分明显高于CG组和GG组,与CG组、GG组产妇比较有统计学差异,P（0.0011,0.0012,0.0013,0.001,0.0011）<0.05。1.8不良反应的比较。三组患者不良事件发生率类似,组间比较无统计学差异（P>0.05）。结论:1.不同剂量的Dex作为布比卡因佐剂均可缩短运动感觉阻滞的起效时间,均能够延长运动和感觉时间,可产生确切的术后镇痛效果,不良反应发生率低。2.在本研究选取的剂量范围内随着鞘内Dex剂量的增加,镇静作用增强。3.不同剂量的Dex复合布比卡因鞘内应用,可显着降低围术期PONV和寒战的发生率。4.与芬太尼(15（μg）相比Dex（10μg）和可乐定（75μg）对布比卡因可提供满意的麻醉效果及术后镇痛。5.与可乐定和芬太尼相比右美托咪定可显着延长布比卡因的感觉和运动阻滞时间。6.右美托咪定与可乐定可防止术后寒战,对患者术后有一定的镇静作用。Dex（10μg）可安全应用于腰麻阻滞添加剂。7.本研究发现,中国汉族人群中ADRA2A基因rs1800544位点存在基因多态性。8.在本研究中,ADRA2A基因rs1800544位点基因多态性与右美托咪定镇静镇痛水平存在关联,携带C1291C型基因的患者对右美托咪定敏感性更强,ADRA2A基因多态性是引起右美托咪定镇静镇痛效果个体差异的遗传因素之一。综上所述,Dex可作为局部麻醉药的辅助用药安全用于蛛网膜下腔阻滞,与可乐定相比,Dex显着增强鞘内局部麻醉药对感觉运动的阻滞,不良反应更好,术后镇痛能够持续更长时间。ADRA2A基因rs1800544位点基因多态性与Dex镇静镇痛水平存在关联,ADRA2A编码基因中的遗传变异对于疼痛和镇静水平存在影响,ADRA2A基因遗传药理学特性对于指导临床使用右美托咪定具有重要的临床意义。论文主要创新点:（1）、首次探讨了不同剂量右美托咪定联合布比卡因用于蛛网膜下腔的麻醉,并比较其阻滞效果、不良反应及并发症,探索鞘内应用Dex的最佳用药剂量,椎管内用药可产生镇静作用。（2）、比较不同添加剂对局部麻醉药腰麻效果的影响,与可乐定和芬太尼相比,Dex被证明是最佳选择,Dex可显着增强鞘内局部麻醉药对感觉运动的阻滞,且副作用最少,椎管内用药可产生镇静作用。（3）、首次明确ADRA2A基因rs1800544位点基因多态性与右美托咪定镇静镇痛水平密切关联,C1291C型对右美托咪定的镇静反应更敏感,ADRA2A基因多态性是引起右美托咪定镇静镇痛效果个体差异的遗传因素之一。
王云芸[6]（2020）在《DRP1在局麻药神经毒性中作用及机制的研究》文中提出With the development of medicine,although general anesthesia has become the first choice of most surgical patients,but local anesthesia is still applied to date because of its many advantages,such as operating easily,keeping patients safe and awake,and fewer impacts on physiological function.In recent years,the concept of comfortable medical treatment and ERAS is gradually strengthening,as well as the ultrasound technology is more and more applied to clinical anesthesia,the safety and accuracy of regional block technology has greatly improved.Local anesthetics are more and more applied to clinical works,while the incidence of adverse reactions is also increasing.The potential neurotoxicity of local anesthetics has gradually attracted the attention of anesthesiologists.For the most of the adverse reactions of local anesthetics,such as hypersensitivity and cardiotoxicity,we all have prevention methods and treatment measures.But for the neurotoxicity,whose mechanisms are not clear now,we can only reduce the concentration of drugs without anyother effective measures.But reducing drug concentration can also reduce the effect of local anesthetics,so it is difficult to balance the risk and benefit.Even worse,the dysfunctions due to neurotoxicity are often characterized by severe symptoms and slow recovery.At present,there is no consensus on the mechanisms of neurotoxicity caused by local anesthetics,so it is very necessary to do some research.Objective:The mechanisms of neurotoxicity are not clear,at present,most of the studies show that the apoptosis is the pathological basis of neuron damage.Mitochondrial homeostasis plays an important role in endogenous mitochondrial pathway,which plays an important role in neuron apoptosis.Mitochondrial dynamic related protein 1（DRP1）is a key GTP enzyme regulating mitosis,and its abnormal activation is involved in the mitochondrial homeostasis.This study explores the role of DRP1,which is closely related to mitochondrial homeostasis,played in mechanisms of neurotoxicity caused by ropivacaine from cell level to animal level.It also reveals the regulatory mechanisms of DRP1 and its downstream signaling pathways.This study not only provides the experimental evidence for clarifying the mechanisms of neurotoxicity caused by ropivacaine,but also provides the intervention target for the clinical treatment of neurotoxicity and the development of new local anesthetics.Methods:（1）Part 1 experiment took SH-SY5 Y cells as the study object,which were divided into blank control group（Ctrl）and experimental groups.Ctrl group was a complete medium without ropivacaine,while the experimental groups all contained ropivacaine,whose concentration was set to 0.5,1,2,5 mM and stimulation time was set to 12,24,48 and 72 h.CCK-8 method was used to detect cell viability;The flow cytometry of annexin V-FITC/PI staining was used to to detect cell apoptosis rate;Mito tracker dye was used to label cell mitochondria and JC-1 dye was used to detect cell mitochondria membrane potential（MMP）;The expressions of related proteins were measured by Western Blot.At last,we construct a study cell model for neurotoxicity of ropivacaine in vitro culture.（2）Part 2 experiment established a cell model by using chemically modified siRNA oligo,which could interfer the expression of target gene,to reduce the DRP1.Ctrl group was normal SH-SY5 Y cells without ropivacaine for 24h;si-DRP1 group was SH-SY5 Y cells transfected by DRP1 siRNA,induced by 2 mM ropivacaine for24h;si-NC group was SH-SY5 Y cells transfected by control siRNA,induced by 2mM ropivacaine for 24 h.CCK-8 method was used to detect cell viability;The flow cytometry of annexin V-FITC/PI staining was used to to detect cell apoptosis rate;MMP,ROS and ATP were detected to determine the changes of mitochondrial function;The expressions of mRNA and related proteins were measured by qRT-PCR and Western blot.（3）Part 3 experiment divided 40 SPF-grade SD male rats into sham operation group and ropivacaine group.The animal model of neurotoxicity induced by ropivacaine was established through directly exposing the sciatic nerve of the right hind limb and injecting the required drugs.After nerve injection for 24 hours,the sciatic nerve tissue at the injection site was taken,then TUNEL method was used to detect the apoptosis of sciatic nerve;MMP,ROS and ATP were detected to determine the changes of mitochondrial function.Western blot and immunohistochemistry were used to detect the expression level of related proteins.Results:（1）The results of CCK-8 test showed that: the relative activity of SH-SY5 Y cells decreased to（83.20±3.21）%,（71.70±5.25）%,and（53.05±3.45）%,after being stimulated by ropivacaine at concentrations of 0.1,0.5,1,2,and 5 mM for 24 hours,and the differences were all significant（P<0.05）;while the relative activity of SH-SY5 Y cells decreased to（75.18±2.87）%,（63.25±2.25）%,（58.50±2.66）%and（48.15±3.65）%,after 12,24,48 and 72 hours of 2 mM ropivacaine stimulation,and the the differences were all significant（P<0.05）.（2）The apoptosis rate of Ctrl group was 2.70%,but the rate of other 4 groups after being stimulated by 0.1,0.5,1,2,and 5 mM ropivacaine for 24 hours,increased to 4.02%,8.75%,9.85% and 14.24%,and the differences were all significant（P <0.05）;The apoptosis rate of Ctrl group was 2.28%,while the rate of other 4experimental groups,after being stimulated by 2 mM ropivacaine for12,24 48,72 hours,increased to 4.80%,7.51%,9.10% and 13.08%,and the differences were all significant（P< 0.05）.（3）After induced with 2 mM ropivacaine for 24 hours,Mito tracker test showsed that the number of normal mitochondria decreased and the accumulation of ROS in cells increased.It suggested that ropivacaine might cause the abnormal function of SH-SY5 Y cells by oxidative stress.Accordingly,JC-1 test showed that the MMP of the SH-SY5 Y cells was reduced by ropivacaine significantly.Western Blot showed that the expression of Mfn11,Mfn2,DRP1 and Caspase-3 in SH-SY5 Ycells were all significantly increased after 24 h induction of ropivacaine.（4）After interfering with the expression of DRP1 in SH-SY5 Y cells,CCK-8test showed that the relative activity of si-NC group was（61.22±5.58）%,while si-DRP group was（89.65±6.87）%,and there was statistically significant difference between groups（P<0.01）.Similarly,the apoptosis rate of si-DRP group was（6.35±0.65）%,while the si-NC group was（9.13±0.64）%,and there were also statistically significant difference between groups（P<0.01）.（5）After interfering with the expression of DRP1 in SH-SY5 Y cells,controlled with Ctrl group,mitochondria in si-NC group changed as follows:the relative concentration of ROS was（290.27±12.98）%,ATP was（384.28±39.18）Um/g,MMP decreased to（85.07±8.76）%;While controlled with Ctrl group,mitochondria in si-DRP1 group changed as follows:the relative concentration of ROS was（204.44±12.98）%,ATP was 453.38±28.90 Um/g,MMP was（103.25±10.02）%.There were statistically significant differences about ROS,ATP and MMP between si-NC group and si-DRP1 group（P<0.01）.These results indicated that inhibition of DRP1 could restore mitochondrial dysfunction of SH-SY5 Y cells induced by ropivacaine.（6）Western Blot test showed that the expressions of DRP1,p-DRP1 and p-p38 MAPK were all decreased statistically significantly in si-DRP1 group controlled with si-NC group（P<0.01）.The expression of Caspase-3 of si-DRP1 group was also significantly different from that of si-NC group（P<0.05）.It suggested that the function changes of the mitochondria might be activated by the DRP1/p38 MAPK signaling pathway,which could also induce apoptosis.（7）In the animal model experiment,TUNEL test showed that the apoptotic rate of sciatic nerve cells in Sham group was（6.31± 1.23）%,while that in Ropi group was statistically significantly increased to（14.20±2.18）%（P<0.01）.Compared with Sham group,the ROS content,ATP content and mitochondrial membrane potential of the sciatic nerve tissue in Ropi group were all significantly changed（P<0.001）.The results of immunohistochemistry showed that the expression of DRP1 and the activation of p-P38 MAPK in the sciatic nerve tissue of the Ropi group increasedcompared with sham group;The Western Blot results further confirmed that the expression of DRP1,p-DRP1,P-P38 MAPK and Caspase-3,whose relative values were（87.23±19.20）%,（198.39±20.05）%,（310.82±25.52）% and（185.23±1.66）%,were all increased significantly in Ropi group compared with sham group（P<0.01）.Conclusions:1.Ropivacaine can cause mitochondrial dysfunctions and increase the expression of DRP1 in SH-SY5 Y cells.It can also inhibit the activity and increase the apoptosis rate significantly,and the changes show concentration and time dependence.We think that ropivacaine has neurotoxic effect on SH-SY5 Y cells.2.After interfering with the expression of DRP1 in SH-SY5 Y cells,the neurotoxic effect induced by ropivacaine changes as follows:the inhibition of the mitochondrial function reduces significantly,the activity of cells increases significantly,and the rate of apoptosis decreases significantly.It suggests that DRP1 plays an important role in the neurotoxic effect of ropivacaine on SH-SY5 Y cells.While the expression of DRP1 decreases,the expression of P-DRP1,p-p38 MAPK and Caspase-3 are also significantly decreased,we can assum that p38 MAPK is involved in the apoptosis of SH-SY5 Y cell induced by ropivacaine,and DRP1/p38 MAPK signaling pathway is involved and plays a key role in the neurotoxic effect of ropivacaine on SH-SY5 Y cells.3.Animal experiment,whose results are consistent with that of cell experiment,confirms that ropivacaine has neurotoxic effect and increases apoptosis rate significantly on sciatic nerve cell through DRP1/p38 MAPK signaling pathway.It also suggests that DRP1/p38 MAPK signaling pathway plays a key role in the neurotoxic effect of ropivacaine.It also provides the intervention target for the clinical treatment of neurotoxicity and the development of new local anesthetics.
张釜于[7]（2020）在《盐酸罗哌卡因致大鼠脊髓细胞凋亡中Fas/FasL的表达》文中研究指明目的:椎管内麻醉过程中可能会发生严重的神经系统并发症,而这些并发症的发生可能与局部麻醉药对脊髓的神经毒性作用有关。目前有关局部麻醉药的神经毒性明确作用机制仍无定论,诱导神经细胞凋亡可能是重要的因素。Fas/FasL是细胞发生外源性凋亡的重要途径,研究表明Fas/FasL在脊髓急性损伤所导致的神经细胞凋亡中扮演着重要的角色,但目前其在罗哌卡因诱导的脊髓损伤中的作用尚不明了。本课题旨在探究Fas/FasL所介导的细胞凋亡是否参与盐酸罗哌卡因诱导的脊髓损伤。方法:选取24只雄性SD大鼠随机平均分配至4组,并制作鞘内置管模型。术后观察3天,将造模成功的大鼠依据分组进行不同处理,生理盐水组:依据0.12ml/kg量鞘内于以注射生理盐水;0.5%组:鞘内于以注射等剂量的0.5%罗哌卡因;1%组:鞘内于以注射等剂量的1%罗哌卡因;2%组:鞘内于以注射等剂量的2%罗哌卡因。各组药物鞘内注射共8次,间隔为1.5 h。分别在模型制作前、鞘内给药前和鞘内给药后24h检测大鼠机械缩足阈值（Paw Mechanical retraction threshold,PMWT）的改变。完成所有PMWT检测后,采集处死大鼠并采集脊髓腰膨大段,分别进行苏木精伊红（Hematoxylin-eosin,HE）染色观察脊髓组织形态的改变,TUNEL染色检测每组脊髓细胞的凋亡情况,实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR,qPCR）检测每组样本Fas、FasL、caspase-3和caspase-8在m RNA水平的改变,免疫组织化学染色和免疫蛋白印记检测各组脊髓中Fas、FasL、caspase-3与cleaved caspase-3的蛋白水平的改变。结果:各组大鼠模型制作前后PMWT无明显差异;与鞘内给药前相比,1%组和2%组在给药后24h的PMWT值明显上升（P<0.05）。HE染色显示:生理盐水组脊髓组织完整致密,细胞形态清晰良好。各罗哌卡因处理组中脊髓间质水肿程度程度随药物浓度增加而上升,1%组和2%组可见部分细胞核固缩、消失。TUNEL染色可见生理盐水组仅有少量的绿色荧光散在分布,凋亡细胞较少;而各罗哌卡因组,随着药物浓度的上升,凋亡细胞逐渐增多。高倍视野下生理盐水组的背角凋亡率低于各罗哌卡因用药组（均P<0.05）。而与0.5%组相比,1%组和2%组脊髓细胞凋亡率更高,差异有统计学意义（P<0.05）。qPCR结果显示,与生理盐水组相比,各罗哌卡因处理处理组中Fas、FasL、caspase-3和caspase-8的m RNA表达随着药物浓度升高而上调,差异有统计学意义（P<0.05）免疫组织化学和蛋白印记结果显示,与生理盐水组相比Fas、FasL和caspase-3以及cleaved caspase-3在脊髓组织中的表达随着药物浓度的增加而上升（P<0.05）。结论:盐酸罗哌卡因可引起大鼠机械痛阈改变,并可诱导大鼠脊髓出现病理学损伤并伴有凋亡细胞增多。而罗哌卡因诱导大鼠脊髓细胞发生凋亡的机制可能和上调Fas/FasL表达相关。
文康[8]（2020）在《两种载药模式制备盐酸罗哌卡因微球及其药效学评价》文中研究指明盐酸罗哌卡因（Ropivacaine,ROP）通过与神经膜上的Na+通道结合,从而可逆地、暂时地阻断神经冲动传导,且在酰胺类局麻药中毒性较低,因此在临床上应用广泛。但ROP半衰期较短（t1/2=1.8h）,单次注射给药仅能满足2-4h的镇痛效果,面临床上术后3-5天内需要持续镇痛。为了突破ROP自身的限制,本论文拟通过两种方法制备粒径均一、载药量高和释放行为理想的ROP缓释微球,具体研究内容包括以下三个方面:（1）采用W/O/W复乳法结合快速膜乳化技术的“前载药”模式,同时采用响应面法对制备载药微球过程中的各影响因素进行分析和优化,最终制备得到粒径为8.368 μm,Span值为0.852,载药量为1.76%的均一 ROP-PLGA微球,与模型预测值的偏差小于7%。另外,体外释放结果表明前载药模式制备的载药微球0.5 h突释为1.45%,5天累积释放率约为70%,具有平稳的缓释作用。（2）为解决微球载药量偏低的问题,利用多孔PLGA微球“自愈合”特性,采用“后载药”模式,通过对多孔微球的优化和愈合条件考察,最终多孔微球在44℃下愈合2.5 h,得到粒径为38.158μm,Span值为0.688,载药量为8.72%,0.5 h突释率为33.21%,3天累积释放率达到90%以上的多孔自愈合ROP-PLGA微球。（3）为评价制备的多孔自愈合ROP-PLGA微球的药效和安全性,构建了 SD大鼠的坐骨神经阻滞模型。药效学结果显示ROP-PLGA微球给药组具有最长的感觉和运动神经阻滞时间;坐骨神经、主要脏器的H&E切片均未观察到炎症反应的发生,血液生化各项指标正常,说明ROP-PLGA微球制剂生物安全性良好。综上所述,本论文采用复乳法结合快速膜乳化技术的“前载药”模式制备了粒径均一的ROP-PLGA微球,释放较为平稳。采用多孔微球自愈合的“后载药”模式制备了载药量较高的多孔自愈合ROP-PLGA微球,并成功建立了合理有效的动物实验模型,为其临床应用奠定基础。
刘燕[9]（2020）在《不同剂量布托啡诺用于妇科腹腔镜中小手术患者术后PCIA的临床研究》文中进行了进一步梳理背景与目的腹腔镜手术创伤小,恢复快,住院时间短,患者满意度高。随着快速康复理念的提出,妇科手术中腹腔镜手术占比越来越大,外科医生和手术患者对腹腔镜手术围手术期镇痛的要求越来越高。围术期镇痛目标是在达到最佳镇痛效果的基础上,尽最大可能减少不良反应发生。阿片类药物是围术期常用的镇痛药物,镇痛效果强大,但其不良反应也多。围术期镇痛如何减少阿片类药物的使用从而减少其带来的不良反应一直是研究的热点话题。多模式镇痛应运而生。多模式镇痛即联合两种或两种以上的镇痛药物及方法,减少每种药物的用量,从而减少不良反应发生。妇科腹腔镜手术后疼痛来自切口痛、内脏痛、炎性疼痛等,因此术后镇痛时可以针对不同的疼痛机制采取多模式镇痛策略。目前国内外研究中,针对切口痛的镇痛方法有很多,其中腹横平面阻滞操作简单,应用最为广泛。κ受体则主要针对内脏痛。布托啡诺为κ受体激动-拮抗剂,对内脏痛效果确切。但用于术后静脉自控镇痛时布托啡诺的确切剂量一直没有明确的规定,尤其是在联合腹横平面阻滞时。因此本研究旨在观察术后静脉自控镇痛时在联合腹横平面阻滞的基础上,.不同剂量布托啡诺用于妇科腹腔镜中小手术的临床效果,以寻找布托啡诺最合适剂量,尽最大可能减少不良反应发生。方法选择2018年10月至2019年8月在郑州大学第一附属医院全身麻醉下行择期妇科腹腔镜中小手术的患者120例。使用随机数字表法将研究对象分为4组,每组30例。术后静脉自控镇痛泵（PCIA）的配置,TB1组:布托啡诺0.125mg/kg+托烷司琼5mg=100ml,TB2组:布托啡诺0.15mg/kg+托烷司琼5mg=100ml,TB3组:布托啡诺0.175mg/kg+托烷司琼5mg=100ml,TS组:舒芬太尼2μg/kg+托烷司琼5mg=100ml。在手术结束前30minTB1组、TB2组、TB3组均静脉推注布托啡诺1mg作为初始量,TS组静脉推注舒芬太尼5μg作为初始量。各组在手术结束即刻均用0.25%罗哌卡因实施超声引导下双侧腹横平面阻滞。记录患者术后1h、6h、12h、24h、48h的VAS评分和Ramsay评分,各组追加镇痛药例数、镇痛泵有效按压次数。记录各组发生瘙痒、恶心呕吐、头痛头晕、呼吸抑制等不良反应的患者例数以及患者的满意度评分。结果1.四组患者的年龄、体重、ASA分级、手术时间、手术出血量和住院时间差异没有统计学意义（P>0.05）。2.四组患者在术后1h、6h、12h、24h、48h的VAS评分差异均无统计学意义（P>0.05）。3.四组患者在术后1h、6h、12h、24h、48h的Ramsay评分差异均有统计学意义（P<0.05）。TB1组在术后1h、6h、12h、24h、48h五个时间点的Ramsay评分均比TB2组、TB3组的评分低,差异有统计学意义（P<0.05）;TB1组在术后1h、12h、24h、48h的Ramsay评分均比TS组的评分低,差异有统计学意义（P<0.05）。4.四组患者的镇痛泵有效按压次数差异无统计学意义（P>0.05）。TB1组、TB2组、TB3组均有1例患者追加了镇痛药,TS组没有患者追加镇痛药,差异无统计学意义（P>0.05）。5.四组患者出现皮肤瘙痒、恶心呕吐、头痛头晕、呼吸抑制等不良反应的例数差异无统计学意义（P>0.05）;但TS组恶心呕吐和呼吸抑制发生率较高,TB2组、TB3组、TS组头痛头晕发生率较高。四组患者满意度评分差异有统计学意义（P<0.05）,TB1组满意度评分明显高于其余三组。结论1.在联合腹横平面阻滞的基础上,对于接受妇科腹腔镜中小手术的患者,0.125mg/kg的布托啡诺用于PCIA镇痛效果好,镇静适度,不良反应少。2.与传统阿片类药物舒芬太尼相比,布托啡诺用于术后静脉自控镇痛可以提升患者的满意度。
李艳[10]（2017）在《新型4-芳香基-1,4二氢吡啶的合成及其局部麻醉效果的研究》文中研究说明本研究先合成得到四种4芳香基-1,4-二氢吡啶（4-Aryl-1,4-dihydropyridines）化合物,并通过与临床常用局麻药比较,进一步分析其局麻作用和毒性反应,为寻找更好的局麻药提供理论依据和实验基础。方法将100ml乙醇中分次加入1Ommol醋酸铵、1Ommol芳香醛、1Ommol乙酰乙酸乙酯,回流2-3h,然后冷却至室温,合成四种4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物,并分析晶体结构。通过建立多种动物模型来分析比较4芳香基-1,4-二氢吡啶与常用局麻药利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、布比卡因在表面麻醉、局部浸润麻醉、外周神经阻滞和腰麻的效果。建立大鼠局麻药神经毒性和心脏毒性的模型,分析比较4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物与常用局麻药的毒性反应和脂肪乳剂对局麻药毒性反应的逆转作用。结果1.得到四种4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物,分别命名为4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物1、4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物2、4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物3、4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4。2.通过动物表面麻醉和局部浸润麻醉模型研究,发现只有4芳香基-1,4-二氢吡啶4具有麻醉作用,表面麻醉效果优于丁卡因、布比卡因和利多卡因（P<0.05）,通过对角膜的六边形细胞比率（6A）、角膜细胞变异系数（CV）、中央角膜厚度的研究发现4芳香基-1,4-二氢吡啶4对角膜无明显的损伤;局部浸润麻醉效果也优于利多卡因、罗哌卡因、布比卡因（P<0.05）。3.分别将4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4和罗哌卡因、布比卡因对大鼠尾局部行神经阻滞,显示4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4的麻醉作用持续时间长,与罗哌卡因、布比卡因神经阻滞组比较,差异具有统计学意义（P<0.05）。4.通过建立大鼠腰麻模型,比较4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4、罗哌卡因、布比卡因腰麻的效果,显示4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4镇痛作用和作用时效优于罗哌卡因和布比卡因。与其他两药相较,4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4还能降低腰麻大鼠脑脊液中TNF-α和IL-2的分泌和抑制Caspase3活性,差异具有统计学意义（P<0.05）。5.4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4也具有局麻药共同的毒性反应,中毒剂量可致不同程度的心脏毒性或中枢神经毒性。脂肪乳剂能逆转大鼠4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4中毒时的不良心脏反应和惊厥、抽搐等神经毒性反应（P<0.05）。结论本研究成功制备的四种4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物1～4中,只有4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物4具有麻醉活性。其表面麻醉、局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉、腰麻效果都好,但是过量使用也同样具有神经和心脏毒性,用脂肪乳剂可逆转4芳香基-1,4-二氢吡啶的心脏和中枢神经毒性。
二、罗哌卡因、布比卡因和利多卡因的中枢神经系统毒性作用及其对脑c-Fos蛋白表达的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、罗哌卡因、布比卡因和利多卡因的中枢神经系统毒性作用及其对脑c-Fos蛋白表达的影响（论文提纲范文）
（1）1%罗哌卡因气管表面麻醉对行腹腔镜手术高血压病人围术期应激反应的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 1.1 概述 |
| 1.2 立题思路 |
| 第2章 材料与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 麻醉方法 |
| 2.3 数据采集及记录 |
| 2.3.1 术中记录 |
| 2.3.2 记录患者苏醒后情况 |
| 2.4 统计学处理 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 一般资料对比 |
| 3.2 R组与C组两组平均动脉压及心率的变化比较 |
| 3.3 R组与C组两组患者呛咳发生率、警觉镇静评分及苏醒躁动评分比较 |
| 3.4 R组与C组两组患者呼吸恢复时间、苏醒时间及拔管时间比较 |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 腹腔镜手术对血流动力学影响 |
| 4.2 腹腔镜手术对皮质醇及血糖的影响 |
| 4.3 气管插管及拔管对患者的影响及预防措施 |
| 4.4 气管表面麻醉及罗哌卡因的选择 |
| 4.5 本研究的局限性 |
| 第5章 结论及展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 罗哌卡因用于气管表面麻醉的临床应用进展 |
| 参考文献 |
（2）SK2通道所参与的布比卡因所致心脏毒性的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 在体水平实验 比较SK2基因敲除型和野生型小鼠对酰胺类局部麻醉药心脏毒性反应 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 分析与讨论 |
| 结论和意义 |
| 第二部分 细胞水平实验 酰胺类局部麻醉药对SK2通道电流抑制作用研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论和意义 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 综述 局部麻醉药所致心脏毒性的机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文和参加科研情况 |
| 外文一 |
| 外文二 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）局麻药致惊厥小鼠抑郁样行为的评价以及米诺环素的治疗作用和机制研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 罗哌卡因惊厥后小鼠抑郁样行为的持续时间及海马小胶质细胞的表达变化 |
| 材料 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 米诺环素对罗哌卡因致惊厥后小鼠抑郁样行为的影响 |
| 材料 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 小胶质细胞参与抑郁症的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）脂肪乳剂对布比卡因致大鼠惊厥后学习记忆功能和神经突触可塑性的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 局部麻醉药全身急性毒性反应与防治研究 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（5）右美托咪定用于产科椎管内麻醉和术后镇痛及相关基因多态性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 布比卡因复合不同剂量Dex用于腰麻剖宫产的临床对照研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 布比卡因复合不同佐剂(芬太尼、可乐定、Dex)用于剖宫产手术腰麻的临床对照研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 α_(2A)肾上腺素受体基因多态性对Dex用于产科麻醉与术后镇痛的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文文章1 |
| 英文文章2 |
（6）DRP1在局麻药神经毒性中作用及机制的研究（论文提纲范文）
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 第2章 文献综述 |
| 2.1 局麻药物的应用 |
| 2.2 局麻药物的不良反应 |
| 2.2.1 全身不良反应 |
| 2.2.2 心脏毒性反应 |
| 2.2.3 细胞毒性反应 |
| 2.2.4 神经毒性反应 |
| 2.3 局麻药物的神经毒性 |
| 2.3.1 神经毒性的影响因素 |
| 2.3.2 神经毒性相关理论背景 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 罗哌卡因神经毒性的细胞实验研究 |
| 3.1 材料和仪器 |
| 3.1.1 主要试剂和材料 |
| 3.1.2 主要仪器设备 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 细胞培养和分组 |
| 3.2.2 CCK-8 法检测细胞活力 |
| 3.2.3 流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 3.2.4 JC-1 探针检测线粒体膜电位 |
| 3.2.5 线粒体Mito Tracker荧光染色 |
| 3.2.6 Western Blot(免疫印迹) |
| 3.2.7 统计学分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 罗哌卡因对细胞活力的影响 |
| 3.3.2 罗哌卡因对细胞凋亡的影响 |
| 3.3.3 罗哌卡因对线粒体功能的影响 |
| 3.3.4 罗哌卡因对线粒体膜电位的影响 |
| 3.3.5 罗哌卡因对细胞凋亡相关蛋白表达的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 DRP1 信号通路在神经毒性机制中的研究 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 主要试剂和材料 |
| 4.1.2 主要仪器设备 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 细胞培养和分组 |
| 4.2.2 细胞转染 |
| 4.2.3 CCK-8 法检测细胞活力 |
| 4.2.4 流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 4.2.5 JC-1 探针检测线粒体膜电位 |
| 4.2.6 细胞中ROS的检测 |
| 4.2.7 细胞中ATP浓度测定 |
| 4.2.8 Western Blot |
| 4.2.9 实时荧光定量PCR(Realtime PCR) |
| 4.2.10 细胞免疫荧光 |
| 4.2.11 统计学分析 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 构建DRP1 表达下调的细胞模型 |
| 4.3.2 DRP1 表达下调对细胞活力和凋亡的影响 |
| 4.3.3 DRP1 表达下调对线粒体功能的影响 |
| 4.3.4 DRP1 表达下调对相关蛋白的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 罗哌卡因神经毒性的动物实验研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 主要试剂和材料 |
| 5.1.2 主要仪器设备 |
| 5.1.3 实验动物 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 实验动物分组和建模 |
| 5.2.2 大鼠行为学观察 |
| 5.2.3 组织采集 |
| 5.2.4 ROS的检测 |
| 5.2.5 线粒体膜电位的检测 |
| 5.2.6 ATP浓度测定 |
| 5.2.7 组化前处理 |
| 5.2.8 TUNEL检测 |
| 5.2.9 免疫组化 |
| 5.2.10 Western Blot |
| 5.2.11 统计学分析 |
| 5.3 结果 |
| 5.3.1 实验动物一般状况 |
| 5.3.2 各组大鼠后肢PWL和 EPT的比较 |
| 5.3.3 各组大鼠坐骨神经细胞凋亡变化 |
| 5.3.4 各组大鼠坐骨神经元线粒体功能变化 |
| 5.3.5 各组大鼠坐骨神经相关蛋白表达水平比较 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 结语 |
| 6.1 本课题的结论 |
| 6.2 本课题的创新点 |
| 6.3 不足之处和待深入研究的问题 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在读期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（7）盐酸罗哌卡因致大鼠脊髓细胞凋亡中Fas/FasL的表达（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩略词表 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 仪器设备 |
| 1.3 实验试剂 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 制作大鼠鞘内置管模型 |
| 2.2 鞘内注射 |
| 2.3 痛觉阈值检测 |
| 2.4 组织取材 |
| 2.5 脊髓组织HE染色 |
| 2.6 脊髓组织TUNEL染色 |
| 2.7 RNA提取和实时荧光定量PCR |
| 2.8 脊髓免疫组织化学染色 |
| 2.9 蛋白质的提取和蛋白免疫印记 |
| 3.统计学分析 |
| 三、结果 |
| 1.造模结果 |
| 2.大鼠鞘内注射后的一般情况 |
| 3.鞘内注射罗哌卡因对大鼠机械缩足阈值的影响 |
| 4.各组大鼠脊髓组织HE染色情况 |
| 5.各组大鼠脊髓组织细胞凋亡情况 |
| 6.各组大鼠脊髓组织实时荧光定量PCR结果比较 |
| 7.各组大鼠脊髓免疫组织化学染色比较 |
| 8.各组大鼠脊髓组织蛋白免疫印记结果比较 |
| 四、讨论 |
| 1.鞘内置管模型的制作 |
| 2.多次鞘内注射罗哌卡因对大鼠机械缩足阈值的影响 |
| 3.多次鞘内注射罗哌卡因对大鼠脊髓组织病理学的影响 |
| 3.1 HE染色 |
| 3.2 脊髓细胞凋亡情况 |
| 4.罗哌卡因对大鼠脊髓组织Fas/FasL表达的影响 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 局部麻醉药神经毒性的影响因素及机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 八、致谢 |
（8）两种载药模式制备盐酸罗哌卡因微球及其药效学评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 引言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 局麻药及罗哌卡因简介 |
| 1.2.1 局麻药的分类 |
| 1.2.2 局麻药的作用机制 |
| 1.2.3 局麻药的理化性质 |
| 1.2.4 局麻药的不良反应 |
| 1.2.5 临床应用 |
| 1.3 局麻药缓释制剂 |
| 1.3.1 水凝胶 |
| 1.3.2 脂质体 |
| 1.3.3 乳剂 |
| 1.3.4 纳/微球 |
| 1.4 微球制备方法及应用挑战 |
| 1.4.1 制备方法 |
| 1.4.2 应用挑战 |
| 1.5 课题思路及研究目标 |
| 1.5.1 “前载药”模式 |
| 1.5.2 “后载药”模式 |
| 1.5.3 论文整体架构 |
| 第2章 “前载药”模式制备盐酸罗哌卡因微球 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验材料与药品 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 空白微球的制备 |
| 2.2.4 载药微球的制备 |
| 2.2.5 粒径分布及平均粒径的测定 |
| 2.2.6 载药量和包埋率的测定 |
| 2.2.7 微球表面形貌观察 |
| 2.2.8 载药微球的体外释放行为 |
| 2.3 实验结果与讨论 |
| 2.3.1 外水相PVA浓度对空白微球粒径的影响 |
| 2.3.2 油相与外水相体积比对空白微球粒径的影响 |
| 2.3.3 预复乳搅拌速率对空白微球粒径的影响 |
| 2.3.4 预复乳过膜压力对空白微球粒径的影响 |
| 2.3.5 载药微球的响应面模型的建立 |
| 2.3.6 载药微球的响应面模型的结果分析 |
| 2.3.7 载药微球的响应面模型的验证 |
| 2.3.8 载药微球的体外释放行为 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 “后载药”模式制备盐酸罗哌卡因微球 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验材料与药品 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 多孔微球的制备 |
| 3.2.4 多孔微球孔隙率的测定 |
| 3.2.5 玻璃化转变温度的测定 |
| 3.2.6 多孔微球载药及自愈合 |
| 3.2.7 愈合前后微球粒径的测定 |
| 3.2.8 多孔微球内部结构的观察 |
| 3.2.9 愈合微球载药量的测定 |
| 3.2.10 愈合前后微球表面形貌观察 |
| 3.2.11 自愈合载药微球的体外释放行为 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 内水相与油相体积比对多孔微球形貌的影响 |
| 3.3.2 初乳超声功率对多孔微球形貌的影响 |
| 3.3.3 内水相NaCl浓度对多孔微球形貌的影响 |
| 3.3.4 复乳演变时间对多孔微球形貌的影响 |
| 3.3.5 愈合温度对多孔微球自愈合的影响 |
| 3.3.6 愈合时间对多孔微球自愈合的影响 |
| 3.3.7 自愈合载药微球的体外释放行为 |
| 3.3.8 优化后的自愈合载药微球的体外释放行为 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 盐酸罗哌卡因载药微球的药效学及安全性评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验材料与药品 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.2.3 实验动物 |
| 4.2.4 给药剂量设计 |
| 4.2.5 药效学评价 |
| 4.2.6 安全性评价 |
| 4.2.7 统计学分析 |
| 4.3 实验结果与讨论 |
| 4.3.1 大鼠的体重分布 |
| 4.3.2 感觉神经阻滞 |
| 4.3.3 运动神经阻滞 |
| 4.3.4 组织病理学切片 |
| 4.3.5 血液生化指标检测 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 创新点总结 |
| 5.3 后期工作建议 |
| 参考文献 |
| 附录A 中英文对照表 |
| 附录B 血清中生化指标检测结果数据 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（9）不同剂量布托啡诺用于妇科腹腔镜中小手术患者术后PCIA的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩略词表 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 妇科腹腔镜手术围术期多模式镇痛治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（10）新型4-芳香基-1,4二氢吡啶的合成及其局部麻醉效果的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 4芳香基-1,4-二氢吡啶化合物与传统常用局麻药在表面麻醉和浸润麻醉中的比较 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 第二章 4芳香基-1,4-二氢吡啶与罗哌卡因、布比卡因在神经阻滞、腰麻效果中的比较 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 4芳香基-1,4-二氢吡啶的毒性作用和脂肪乳剂逆转作用比较 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 博士在读期间的学术成果 |
| 致谢 |
四、罗哌卡因、布比卡因和利多卡因的中枢神经系统毒性作用及其对脑c-Fos蛋白表达的影响（论文参考文献）
- [1]1%罗哌卡因气管表面麻醉对行腹腔镜手术高血压病人围术期应激反应的研究[D]. 郭甜. 南昌大学, 2021(01)
- [2]SK2通道所参与的布比卡因所致心脏毒性的机制研究[D]. 陈鸿飞. 山东大学, 2021(10)
- [3]局麻药致惊厥小鼠抑郁样行为的评价以及米诺环素的治疗作用和机制研究[D]. 詹美香. 福建医科大学, 2021(02)
- [4]脂肪乳剂对布比卡因致大鼠惊厥后学习记忆功能和神经突触可塑性的影响[D]. 代紫娟. 宁夏医科大学, 2021(02)
- [5]右美托咪定用于产科椎管内麻醉和术后镇痛及相关基因多态性研究[D]. 李志. 山东大学, 2020(12)
- [6]DRP1在局麻药神经毒性中作用及机制的研究[D]. 王云芸. 吉林大学, 2020(08)
- [7]盐酸罗哌卡因致大鼠脊髓细胞凋亡中Fas/FasL的表达[D]. 张釜于. 湖北医药学院, 2020(04)
- [8]两种载药模式制备盐酸罗哌卡因微球及其药效学评价[D]. 文康. 中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所), 2020(02)
- [9]不同剂量布托啡诺用于妇科腹腔镜中小手术患者术后PCIA的临床研究[D]. 刘燕. 郑州大学, 2020(02)
- [10]新型4-芳香基-1,4二氢吡啶的合成及其局部麻醉效果的研究[D]. 李艳. 南方医科大学, 2017(12)