哈药集团世一堂制药厂 150000
【摘 要】目的：针对六味地黄丸制备工艺进行优化，解决本药物浓缩困难、易炭化、不易保存的问题；方法：应用喷雾干燥法来完成水提部分的制备，从而形成较干燥并易于保存的成分；结果：可以在保持六味地黄丸当中的丹皮酚与熊果酸含量符合于指标标准的情况下，解决上述工艺缺陷，提高药物质量；结论：所应用的改进工艺有较高的合理性，重复实验中也取得了较好的效果，可以用于工艺的改善。
【关键词】六味地黄丸浓缩丸；丹皮酚；熊果酸；喷雾干燥
基于六味地黄丸原药结合现代医药技术成果来经由一系列提取与分离技术，即可以得到六味地黄丸浓缩丸药物。六味地黄丸浓缩丸有较强的滋阴补肾效果，对于肾阴亏损所引发的一系列症状都有良好的治疗效果，如耳鸣、腰腿疼痛、盜汗等等。本类型药物最早问世于上个世纪九十年代，但是由于生产工艺方面的缺陷，在水提与浓缩环节都容易出现问题，如炭化、密度不稳定等等，无法实现较长的保持周期。本文针对水提工艺环节存在的问题进行了探究，总结了可行的技术改进措施。
一、处方以及制备工艺：
熟地黄160g,山茱萸(制)、山药各80g,牡丹皮、山茯苓各60g,制成1170丸。
（一）制备工艺A
取牡丹皮提取丹皮酚，本成分可以基于水蒸汽蒸馏法来进行提取，将所得的药渣与山茱萸与熟地黄、茯苓与泽泻进行二次煎煮，每隔两个小时进行一次煎液的合并，并进行过滤。滤液浓缩的相对密度控制为1.35-1.4，同时将山药与山茱萸加以粉碎，形成细粉，过100目筛，进行混匀，之后加入丹皮与细粉进行再次混匀。为了保证吸附的充分，可以将丹皮酚与细粉进行混匀，即可以进行制丸与干燥与打光工艺，应用此生产工艺，抽取样品共3批，分别标号(041001、041002、041003)。
（二）制备工艺B
取牡丹皮提取丹皮酚(按水蒸汽蒸馏法提取):药渣与山茱萸27g,熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次,每次2h,合并煎液,滤过,初浓缩,再喷雾干燥成干燥粉;山药与剩余的山茱萸粉碎成细粉(100目),过筛。将丹皮酚与细粉先混匀,充分吸附,再加喷雾干燥粉混匀,用水引湿,制丸,干燥,打光,即得。按此生产工艺分别制备3批样品(041004、041005、041006)。
二、熊果酸与丹皮酚含量的测定
（一）仪器与试药
（1）仪器:7541型UV-VIS分光光度计(上海分析仪器厂);MettletAEl60电子天平(日本),索氏提取器、薄层扫描仪、硅胶G薄层板(青岛海洋化工厂)。
（2）试药:六味地黄丸浓缩丸(试验样品):熊果酸对照品(中国药品生物检定所);石油醚(分析纯);氯仿(分析纯);环己烷(化学纯);醋酸乙酸(化学纯);10%硫酸乙醇溶液。
（二）熊果酸含量测定方法及结果
按部颁标准中药成方制剂第十一册的方法测定。分别取上述样品5g,精密称定,分别加水30mL放置使溶散,用滤纸滤过;药渣再用水30mL洗涤,在室温干燥至呈松软的粉末,于100℃烘干,连同滤纸一并置索氏提取器内,加乙醚适量,加热回流提取4h,提取液回收乙醚至干,残渣用石油醚(30～60℃)浸泡两次,每次15mL(浸泡约2min),倾去石油醚,残渣加无水乙醇、氯仿(3∶2)混合液适量,微热使溶解,定量转移至5mL量瓶内,并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。取熊果酸对照品,加无水乙醇制成每1mL含0.5mL的溶液,作为对照品液。照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液5mL与对照品10mL,分别交叉点于同一硅胶G薄层板上,以环己烷-氯仿-醋酸乙酯(20∶5∶8)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在110℃烘5～7min,至斑点显色清晰,取出,在薄层上覆盖同样大小的玻璃板,周围用胶布固定,照薄层色谱法进行扫描,波长:S=520mL,R=700nm,测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值,计算,结果(见表1)。
（三）丹皮酚含量测定方法及结果
按部颁标准中药成方制剂第十一册的方法测定。分别取上述样品1g,研细,精密称定,用水蒸汽蒸馏,收集馏出液约450mL,置500mL量瓶中,加水稀释至刻度。照分光光度法,在274nm波长处测定吸收度,按丹皮酚(C9H10O3)的吸收系数(E1%1cm)为862计算,结果(见表1)。
（四）浓缩丸制剂质量通则检查按中国药典2000年版一部附录IA丸剂中的浓缩丸项的有关项目检查,结果均符合规定。
三、关于正交法实验
2.1 正交设计优化药丸制备工艺 取浓缩六味地黄丸清膏、药粉, 采用塑制法制丸。 初步 实验结果表明, 有许多过程参数对浓缩丸制备结果产生影 响, 因此选择影响大且生产中容易控制的过程参数进行实 验, 将影响较小的过程参数固定, 即药粉混合时间 5 ～ 10 min, 制丸机槽轮转速, 以电压表示 41 ～ 42 V;清膏比重、药粉 细度(目)、干燥温度(℃)、干燥时间(h)4个主要影响因素, 按 L9(3 4)表进行实验, 具体试验因素水平与正交设计方 案。
2.2 评价标准和指标的计算
试验用溶散时间, 水分两个指标来评价药丸的工艺质 量, 其中溶散时间越短, 水分符合质量标准(水分≤8.5%) 药丸质量越好.因此只对药丸溶散时间进行正交分析。
由 R值可以看出, 4因素中对浓缩六味地黄丸 质量影响顺序为 C>B>A>D, 干燥温度和药粉细度影响较 明显, 因此优选工艺为 A1B1C2D1 。 但在塑制法中, 药粉越 细, 对药丸的成型, 药丸的外观 、药丸的有效成分的溶出都有 好处, 综合考虑最佳工艺为 A1B2C2D1 。 即清膏比重 1.30, 药 粉细度 80目, 干燥温度 70 ℃, 干燥时间 18 h。 并对该结论 进行验证, 均符合企业内控标准(水分≤8.5%, 溶散时间 ≤ 115 min), 效果显著, 验证数据见表 2。
三、讨论与总结
本次研究所应用的两种生产工艺都可以适应于我国卫生部门提出的标准，但相比之下，生产工艺B当中的熊果酸的含量高于工艺A；在原有的生产工艺当中，其是将水提部分进行浓缩，形成相对密度为1.3—1.4的稠膏体，但是在本工艺应用当中，较容易出现膏体密度无法有效控制的问题，在细粉不中的情况下，则容易造成稠膏剩余；如果稠度过高则容易在浓缩过程当中形成炭化，加之稠膏保存难度较大，可以将水提部分由喷雾变成干燥粉来完成制备，从而解决上述问题。同时喷雾干燥粉也可以对丸粒表面进行修补，保证其表面的光滑与完整性。在干燥工艺方面，可以应用微波干燥，如果应用传统的电热干燥工艺，则无法烘干丸粒的内部，并且也容易造成丹皮酚成分的损坏，影响药物质量。
参考文献
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论文作者:王成
论文发表刊物:《健康世界》2019年第07期
论文发表时间:2019/7/31
标签：干燥论文; 工艺论文; 地黄丸论文; 果酸论文; 薄层论文; 药丸论文; 山茱萸论文; 《健康世界》2019年第07期论文;