江永南[1]2001年在《淫羊藿总黄酮磷脂分散物及其药动学与药效学研究》文中提出淫羊藿是传统补肾壮阳药，主成分为总黄酮（淫羊藿苷是其中的主要成分）和多糖。现代研究发现其具有抗骨质疏松作用，免疫调节作用，心脑血管扩张作用，但主成分淫羊藿苷的水溶性差，生物利用度低；国外文献报道，天然活性成分与磷脂在一定条件下复合，得到天然活性成分磷脂复合物（phytosomes或phospholipidcomplex）；其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，具有较强的亲脂性，可有效地提高天然活性成分在体内的吸收，显着地改变其生物有效性。如要制成淫羊藿苷磷脂复合物，需要淫羊藿苷纯品和磷脂纯品，而淫羊藿起作用的主要成分是淫羊藿总黄酮（淫羊藿苷是其中主要成分），考虑到综合药效和便于大量生产，本文将淫羊藿总黄酮制成磷脂分散物，改善其对细胞膜的亲和性，改善其在体内的吸收，提高药效。 本研究在提取分离和纯化淫羊藿总黄酮的基础上，制定淫羊藿总黄酮的质量标准，与磷脂制成磷脂分散物，并对磷脂分散物的制备条件、理化性能、稳定性、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）共聚物的体外溶出、动物体内的药动学及药效学进行了系列研究。 本研究在均匀设计优化淫羊藿总黄酮提取工艺的基础上，用100kg的淫羊藿叶制成水提粗品作原料，用醇提和聚酰胺柱分离，60％乙醇精制，获得淫羊藿苷和总黄酮含量相对恒定的提取物，确保样品系列研究质量的一致性。 优化了淫羊藿总黄酮磷脂分散物的制备工艺，从溶剂的选择、总黄酮与磷脂的配比、反应温度和时间等因素进行考察，经SPSS8.0统计软件统计，淫羊藿总黄酮磷脂分散物制备的优化条件为；以四氢呋喃为溶剂，药物与卵磷脂比1:2.5（w/w），温度40℃，时间3h。 淫羊藿总黄酮磷脂分散物的理化性能研究中发现：淫羊藿总黄酮磷脂分散物易吸 沈阳药科大学硕士学位论文－2－ 水变潮，强光照射不稳定，需避光防湿保存。霍总黄酮与其磷脂分散物中淫 羊霍昔和总黄酮在不同PHde正辛醇系统中的表观油人水分配系数，结果显示：B 分散，可有效提高淫羊霍昔在正辛醇中的溶解，在PH3．6至6．0的范围内，随着pH 的升高，淫羊霍音在水中的溶解量提高，但在PH7．4时，溶解下降，pHZ．5时水中溶 解较大，淫羊霍总黄酮中的淫羊霍昔随PH溶解变化的规律与其磷B昔分散物中淫羊蕾苦 的变化规律相二致，只是P值的大小不同，平均增加达4倍，尤其在出6．0抓下结，果最佳。对于淫羊霍总黄酮：正辛醇中的溶解量从分散前的131．5提高到4153…g／allX 近 30倍，P值从 3．9提高到 13．7，近 3．5倍。结果表明：磷脂的加入，可有效地提 高淫羊霍总黄酮B分散物中淫羊霍苦和总黄酮在正辛醇中的溶解度。 淫羊霍总葡卿翻gffighltJ与PVP制成共聚物，可有效提高＋溶出速率，当配比 1：3时，30 d可分散溶解5掀，明显高于鲜霍浸膏片和砌盼晌。原因是分散 后有助 霍总黄酮磷脂分散物与水的接触c 蓉总黄酮成分复杂，淫羊囊苦是其中的主要成分，为此本文以淫羊霍总黄酮 中淫羊霍苦作为衡量指标，采用交叉实验设计，霍总黄酮及其磷月g＃ffitttol中淫 羊霍昔在SD大鼠体内的药动学进行研究，大鼠灌胃给药后，眼眶取血，用高效液相色 谱0定大鼠血浆中 苦的含量；各血药浓度—时间数据经动力学程序包3阳7曲 线拟合后，根据AIC最I喇断原则，动力学行为符合单室开放—级吸收动力学模型； 磷脂分散物中 谷的Cm和AUC均明显高于淫羊霍总黄酮中的淫羊蓉苦，Ae提 高2．5倍，提示磷月百丁增加淫羊霍总黄酮中淫弃擅8另生大鼠体内的吸收，从而有效提 高淫羊童总黄酮中淫羊霍昔的生u用度，从一叶咂腼反映翻卧丁育效提高淫羊霍总 黄酮在大鼠体内的吸收。 以4月龄的SD雌性大鼠制备去势雌性大鼠骨质疏松模型，分高、中、低＃僵淫？ 羊霍总葡卿翻卧寸散物进行喂养，并以药物尼尔雌醇作对照药品，测定骨密度和血中 雌二醇、ILed的含量c结果表明：骨质疏砒膜型的建立是成功的；淫羊蕾总黄酮磷脂 分散物可有效改善去势大鼠的骨密度，提高大鼠体内雌二醇的含量，同时陶民大鼠血 中ILed的水平，有助于骨质疏松的防治。
王亚乐[2]2008年在《淫羊藿黄酮苷类物理、生物转化及其机理研究》文中研究说明中药炮制是中医药一大特色。炮制可以使炙淫羊藿黄酮苷类成分发生转化,黄酮成分的转化与炮制过程中受热密切相关,但加热温度和加热时间如何影响这种转化还不清楚。淫羊藿炮制后的黄酮类成分在机体内酶及微生物等作用下还会发生一系列生物转化过程,而对生物转化引起炮制后黄酮类成分变化规律的研究也很少。本研究以炮制增效为切入点,研究物理因素和生物因素对淫羊藿有效成分黄酮苷类一系列变化的影响规律,为淫羊藿炮制机理及炮制工艺的研究提供科学依据。①本论文首先通过提取淫羊藿药材中总黄酮,经大孔树脂柱、正反相硅胶柱和制备液相等手段分离制备了朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C(纯度大于98%),为课题的顺利进行提供了必要支持。②其次考察了炮制的关键因素加热温度和加热时间对淫羊藿黄酮苷类转化的影响规律。本试验以朝藿定A、B、C和淫羊藿苷为考察指标。将淫羊藿提取物经大孔树脂得到水、30%、50%乙醇洗脱物,采用水回流的方法考察淫羊藿提取物及不同乙醇洗脱物中4个黄酮苷类的转化情况,并与4个黄酮苷类单体的回流结果进行比较。结果表明,朝藿定A、B、C并不是淫羊藿苷增加的主要来源,而是由比朝藿定A、B、C极性更强的多级糖苷转化而来。另外,研究了4个黄酮苷单体在不同温度下,受热2小时后的含量变化情况。结果表明,对朝藿定A、朝藿定B和淫羊藿苷来说,160℃是一个过渡温度;朝藿定C较其他几个成分稳定性差;在非水条件下受热,朝藿定A、B、C受热降解产物也并非淫羊藿苷。③再次,研究了肠道菌及肠道酶等生物对4个黄酮苷类的影响规律,并结合LC-MS/MS技术首次对朝藿定A、B、C的代谢产物作了鉴别。通过生物肠道菌途径,考察了肠道菌对4个黄酮苷类的代谢作用。结果表明,在肠道菌作用下淫羊藿苷可迅速代谢为宝藿苷Ⅰ,但宝藿苷Ⅰ转化率较低,推测可能是被肠道菌分解。同等质量的4个黄酮苷与肠道菌孵育结果表明,肠道菌对朝藿定A、B、C的代谢作用明显强于淫羊藿苷。朝藿定A、B、C在离体肠菌作用下分别脱掉C-7位的葡萄糖基转化为对应的次级苷:sagittatoside A、Sagittatoside B和2"-O-rhamnosylicarisideⅡ。④通过生物肠道酶的作用,考察了朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C在体肠的代谢转化。结果表明,朝藿定A、B、C在肠道酶作用下分别为脱掉C-7位的葡萄糖基转化为对应的次级苷:Sagittatoside A、Sagittatoside B和2"-O-rhamnosylicarisideⅡ。课题组其他成员研究表明,淫羊藿苷在肠道酶作用下代谢为宝藿苷Ⅰ;淫羊藿黄酮苷母核上有两个位置连接有糖的这种结构,具有较差的渗透性;当C-7位上去掉一个葡萄糖,可增加化合物的渗透性。综合③④来看,淫羊藿黄酮苷类物质可被肠酶及肠道菌代谢,转化为次级苷,而次级苷由于肠渗透性较好,更利于被机体吸收。我们的研究支持了课题假说:优化受热温度-时间参数,使淫羊藿中多糖苷转化为低级糖苷(如朝藿定A、B、C的减少和淫羊藿苷的增加),药材中具药理活性黄酮苷类成分得到了富集;黄酮苷进入体内后,在肠酶及肠道菌综合作用下发生强烈的代谢作用,进一步转化为次级糖苷;低一级糖苷的渗透系数比多糖苷的渗透系数高,吸收比多糖苷好。由此可以得出结论:通过物理和生物转化途径,可以获得更易于被机体吸收的黄酮类化合物,从而提高淫羊藿药效。
孙俊[3]2010年在《银杏叶提取物多元磷脂复合物的制备及大鼠体内药动学研究》文中提出银杏叶提取物主要有效成分为银杏黄酮和银杏内酯,具有抑制血小板聚集、扩张血管、降血压、降血脂、抗氧化等多种药理作用,用于治疗心脑血管疾病疗效显着,具有良好的应用前景,但银杏黄酮亲水性和亲脂性均较差,口服难以吸收,而磷脂复合物是近年来一项可以改善药物生物利用度的制剂技术,故本研究拟将银杏叶提取物为模型药物,以银杏总黄酮为指标,尝试将其与磷脂制成磷脂复合物,增强其对细胞膜的亲和性,并在磷脂复合物的基础上添加另一种水溶性载体泊洛沙姆188,将磷脂复合物及固体分散体技术结合,采用溶剂法制备了多元磷脂复合物进一步改善磷脂的亲水性,以提高药物的溶解度和溶出速率,改善体内吸收,提高生物利用度。本文首先对银杏叶提取物中总黄酮的理化性质进行了较为系统的研究,在此基础上对磷脂复合物和多元磷脂复合物的处方和制备工艺进行了优化,并对其进行详细的理化性质研究和表征,论文最后系统的研究了银杏提取物、磷脂复合物、多元磷脂复合物的在大鼠体内药物动力学,为银杏叶提取物制剂的研究和开发提供参考。本课题具体内容包括以下几个部分：以银杏总黄酮为指标性成份对银杏提取物进行处方前研究,以期为处方设计提供依据：(1)建立了准确、高效的银杏黄酮的体外含量测定方法：色谱条件为：色谱柱：Hedera ODS-2柱(4.6 mm×250 mm,5um),流动相：甲醇-0.4%磷酸(60：40),流速：1.0ml／min,检测器波长：370nm,进样量：10μl,理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。此方法专属性强,简便,准确。(2)体外理化性质研究：水中溶解度是219.6μg／ml,表明银杏黄酮属于极微溶药物,其水溶液中表观油水分配系数为1.23,胃肠道环境下较稳定,24h几乎不降解。磷脂复合物的制备、表征及理化性质研究(1)磷脂复合物处方及制备工艺的优化：在优化磷脂复合物制备条件的系统研究中,首先确定建立了能合理、准确评价磷脂复合物制备条件的标准即复合率,继而考察反应溶剂、银杏叶提取物与磷脂的投料比、反应物浓度、反应时间及反应温度等因素对复合率的影响,在单因素考察的基础上,选择对磷脂复合物复合率影响显着的叁个因素即磷脂／GBE(W:W)、反应物浓度及反应时间,以银杏黄酮与磷脂的复合率为评价指标,利用星点设计—效应面法优化处方,并对实验结果进行拟合分析,得到最终优化工艺。对最终的优化处方和工艺进行重现,预测值和实测值有很好的相关性。结果显示,效应面法有很好的预测。最佳工艺为：以无水乙醇为溶剂,磷脂与提取物的质量比为1：1,GBE的浓度为10mg·ml-1,25℃反应2h。(2)磷脂复合物表征及理化性质的研究用X-射线衍射分析(XRD)、差示量热扫描分析(DSC)对复合物进行表征,在磷脂复合物中银杏叶提取物的吸热峰、晶体特征消失,表明磷脂复合物以无定型的形式存在,初步确认磷脂复合物的形成。油水分配系数研究表明,与银杏叶提取物相比,复合物中总黄酮的油水分配系数提高一倍,有效增大了其细胞亲和力,溶出度也相应增加,但效果不显着,有必要进行改善。叁、多元磷脂复合物的制备、表征及理化性质的研究(1)在磷脂复合物的基础上,添加另一种水溶性载体,以期在提高脂溶性的同时提高水溶性。将磷脂复合物与固体分散体技术结合,采用溶剂法制备多元磷脂复合物,以无水乙醇为反应溶剂,考察了不同载体、不同比例及不同制备方法对银杏黄酮的溶出度的影响,筛选出泊洛沙姆188为理想的载体。(2)多元磷脂复合物表征及理化性质的研究用DSC、XRD对多元磷脂复合物进行表征,通过DSC及XRD初步确认多元磷脂复合物的形成,多元磷脂复合物中银杏叶提取物的吸热峰、晶体特征均消失,以无定型的形式存在。与银杏叶提取物相比,油水分配系数研究表明,多元磷脂复合物中总黄酮的表观油水分配系数显着提高,溶出度研究结果表明,多元磷脂复合物的溶出度显着增加。表明通过将磷脂复合物分散在固体分散体中,可以显着的增加银杏总黄酮溶出度。四、多元磷脂复合物在大鼠体内药物动力学研究(1)建立准确、可靠、简便的大鼠血浆中银杏黄酮含量的测定方法。色谱条件为：色谱柱为Hedera ODS-2柱(4.6 mm×250 mm,5um),有预柱,流动相：甲醇-0.4%磷酸(60：40),流速：1.0ml／min,柱温：30℃,检测器波长：370nm,进样量：20μl。(2)将大鼠随机分组,分别灌胃银杏叶提取物、磷脂复合物、多元磷脂复合物及固体分散体,HPLC测定不同时间间隔的血药浓度,运用3P97软件计算药动学参数。结果显示与银杏叶提取物相比,大鼠灌胃亲水性提高的固体分散体后,银杏总黄酮生物利用度提高1.69倍,灌胃亲脂性提高的磷脂复合物后,银杏总黄酮生物利用度提高2.25倍,说明提高脂溶性对于银杏总黄酮的促吸收具有更明显的效果,但是药物的吸收与脂溶性和水溶性都紧密相关,因此在银杏总黄酮亲脂性和亲水性都提高后,大鼠灌胃多元磷脂复合物效果最为显着,银杏总黄酮生物利用度较银杏叶提取物提高了3.05倍。
唐晓荞[4]2004年在《灯盏花素磷脂复合物的制备及其药理作用研究》文中研究表明磷脂复合物是近二十年来发展起来的一种新的给药体系。磷脂可与药物发生较强相互作用,形成不同于原药和磷脂的新物质,也可与药物发生弱相互作用而改善药物的药学特性。复合物的形成使药物的脂溶性增强,生物利用度提高,药物作用时间延长,还可降低药物的不良反应。本文制备了灯盏花素磷脂复合物,并对其药理作用进行了初步的研究。本文完成的工作主要包括以下几个方面:灯盏花素磷脂复合物的制备与表征:制备了灯盏花素磷脂复合物,并通过正交试验筛选处方。为方便给药,制备了复合物的固体分散体,低浓度水分散体系中呈圆球形,平均粒径为831.7 nm。灯盏花素磷脂复合物的药物吸收动力学研究:采用大鼠在体小肠循环法和离体外翻肠囊法研究灯盏花素粉剂及其磷脂复合物的小肠吸收特性,结果表明,灯盏花素磷脂复合物主要以被动扩散的方式吸收,并通过提高肠壁通透性来改善其吸收。灯盏花素磷脂复合物的药效学研究:考察了灯盏花素粉剂及其磷脂复合物对改善小鼠常压耐缺氧、NaNO2中毒和急性脑缺血性缺氧存活能力的作用,发现灯盏花素磷脂复合物能更好的改善小鼠的耐缺氧能力;考察了两者对大鼠CCl4肝损伤的保护作用,发现灯盏花素磷脂复合物在减轻肝脏水肿、增加抗氧化酶的活性、减轻NO毒性、改善受损肝细胞的形态和功能等方面效果更佳。
左巨波[5]2008年在《盐酸小檗碱磷脂复合物的研制》文中研究说明磷脂复合物是近二十年发展起来的一种新的给药体系。磷脂可与药物发生较强相互作用,形成不同于原药和磷脂的新物质,也可与药物发生弱相互作用而改善药物的药学特性。复合物的形成使药物的脂溶性增强,生物利用度提高,药物作用时间延长,还可降低药物的不良反应。现代医学发现盐酸小檗碱在治疗心血管疾病、胃肠神经官能症、糖尿病有较好的作用,但是因为其脂溶性差,在体内难以吸收,导致生物利用度低,而严重影响其新用途的临床应用。本文拟提高其生物利用度,制备了盐酸小檗碱磷脂复合物,并对其理化性质、体内药代动力学进行了初步的研究。本文完成的工作主要包括以下几个方面:1.盐酸小檗碱磷脂复合物的制备:以盐酸小檗碱与卵磷脂的复合率为评价标准,考察反应溶剂、反应温度、反应时间、初始浓度和投料比例对复合率的影响。在此基础上,采用正交试验筛选出最佳制备工艺。实验得到的最佳制备工艺为:以1,4-二氧六环为反应溶剂,反应温度为60℃,反应时间为3h,盐酸小檗碱浓度为1.5g·L - 1 ,投料质量比例为1∶1。2.盐酸小檗碱磷脂复合物的理化性质研究和形成机理探讨:通过差示扫描量热分析(DSC)考察相变温度的变化;红外光谱(IR)对其进行结构确证;透射电镜观察复合物在水溶液中的存在存在形态;对盐酸小檗碱和其磷脂复合物在水溶液及正辛醇中的溶解性能进行测定。并结合盐酸小檗碱和卵磷脂的分子结构特征进行深入的形成机理探讨。结果显示:差示扫描量热分析显示复合物的相变温度改变,较盐酸小檗碱与卵磷脂明显降低。红外光谱显示物理混合物的图谱基本上是盐酸小檗碱与大豆卵磷脂主要峰的迭加,而复合物的红外图谱则发生明显变化。透射电镜图谱显示,复合物在稀溶液时在电镜下其外观为圆整的球型颗粒,颗粒表面可见稀疏包裹物,疑为卵磷脂的疏水长链。在溶解性能实验中,磷脂复合物明显改善了盐酸小檗碱在正辛醇中的溶解性能,其溶解度为盐酸小檗碱原药的11倍。根据以上实验结果推测,卵磷脂荷正电的极性端与盐酸小檗碱分子中负电性较高的芳香苯环部位之间在一定条件下发生电荷迁移,产生电荷迁移力,从而使盐酸小檗碱分子与磷脂的极性端相互吸引并定向结合,形成盐酸小檗碱磷脂复合物。3.盐酸小檗碱磷脂复合物的药代动力学研究:建立了盐酸小檗碱的血药浓度测定方法,以新西兰大白兔为受试对象,盐酸小檗碱为参比制剂,采用交叉实验设计研究盐酸小檗碱磷脂复合物在动物体内的生物利用度。实验结果表明复合物与参比制剂的相对生物利用度为(248.4±3.4)%,说明磷脂复合物促进了盐酸小檗碱的吸收,提高了其口服生物利用度。
段旭光, 周崇文, 陈科, 曾雷[6]2009年在《中药复方及单味药材中淫羊藿苷的大鼠体内药动学分析》文中指出目的:利用反相高效液相色谱法,分别比较复方与单味药材提取物中淫羊藿苷在大鼠体内的药代动力学(药动学)参数差别,探讨配伍对药效成分体内过程的影响。方法:实验大鼠分别灌胃复方及单味药材提取物后,测定不同时间点血浆中淫羊藿苷的浓度,采用药动学程序3P97对数据进行统计学处理,进行药动学模型拟合并计算相关药代动力学参数。结果:复方及单味药材中淫羊藿苷在大鼠体内分别呈二室和一室模型,主要药代动力学参数为:复方组Cmax=(3.133±0.290)μg/ml,t1/2(Ka)=(0.753±0.809)h,Tmax=(2.089±0.144)h,AUC0-24=(30.839±3.680)μg·h/ml。单味药材组Cmax=(2.318±0.218)μg/ml,Tmax=(1.497±0.521)h,AUC0-24=(19.947±2.555)μg·h/ml。结论:与单味药材相比,复方中淫羊藿苷在大鼠体内吸收增加、消除及达峰时间延长、血浆清除率减少,因此复方配伍对淫羊藿苷体内过程有显着影响。
参考文献：
[1]. 淫羊藿总黄酮磷脂分散物及其药动学与药效学研究[D]. 江永南. 沈阳药科大学. 2001
[2]. 淫羊藿黄酮苷类物理、生物转化及其机理研究[D]. 王亚乐. 江苏大学. 2008
[3]. 银杏叶提取物多元磷脂复合物的制备及大鼠体内药动学研究[D]. 孙俊. 南京中医药大学. 2010
[4]. 灯盏花素磷脂复合物的制备及其药理作用研究[D]. 唐晓荞. 华中科技大学. 2004
[5]. 盐酸小檗碱磷脂复合物的研制[D]. 左巨波. 重庆医科大学. 2008
[6]. 中药复方及单味药材中淫羊藿苷的大鼠体内药动学分析[J]. 段旭光, 周崇文, 陈科, 曾雷. 中国医药导报. 2009
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