叶苗青（通讯作者） 刘 琳 薛敬东（指导）（陕西中医药大学陕西 咸阳 ７１２０００）（陕西省中医医院肝病科 陕西 西安 ７１０００３）
【中图分类号】Ｒ５７５【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２－３７８３（２０１５）０７－０６２１－０１【摘要】非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｋｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是一类消化内科常见的进展缓慢的，以无过量饮酒史，多种原因引起的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和脂肪蓄积为特征的遗传．环境．代谢应激相关性临床病理综合征。其疾病谱随着病理进展而表现不一，临床分为Ｓ型：非酒精性单纯性脂肪肝［非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；ＮＡＳＨ相关的肝硬化；可能逐步形成肝纤维化，肝硬化甚至肝癌。近年来，其发病呈上升趋势，越来越危害到人们的生活健康，因此对ＮＡＦＬＤ的防治日益引起临床医生的重视，本文结合国内外近年的文献报道，就ＮＡＦＬＤ部分发病机制最新研究进展作一综述。
【关键词】非酒精性脂肪性肝病；发病机制；研究进展
一、胰岛素抵抗（ＩＲ）与ＮＡＦＬＤ所谓胰岛素抵抗（ＩＲ）是肝、外周脂肪以及肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于正常水平。大量证据表明胰岛素抵抗（ＩＲ）及随之相应的高胰岛素血症在导致肝内脂质蓄积甚至发展为脂肪肝的过程中起关键作用［２］。ＩＲ形成对肝脏细胞的第一次打击主要是通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症。胰岛素抵抗状态下，可减弱和破坏胰岛素对脂肪代谢的调节作用，并且使血清游离脂肪酸增多，导致脂肪细胞膜上胰岛素受体敏感性下降，脂蛋白酯酶活性下降，乳糜微粒、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及ＴＧ水平增加，促使肝细胞脂肪沉积和变性，增加脂质溶解，提高循环中ＦＦＡ浓度，促进肝脏对血ＦＦＡ的摄取和肝细胞内甘油三酯合成，减少甘油三酯从肝细胞内排出，并抑制线粒体的脂肪酸氧化，损伤线粒体ＤＮＡ，线粒体损伤亦可进一步增加脂质过氧化的产生，二者相互影响，形成恶性循环。
总之，各种原因如肥胖、２型糖尿病、脂代谢紊乱等导致的胰岛素抵抗，游离脂肪酸增加，肝脏脂肪代谢障碍，从而使肝细胞内合成甘油三酯增加而输出减少，肝细胞内脂肪异位沉积，导致肝细胞脂肪变性，完成了第一次打击，并使肝脏易受第二次打击。
二、瘦素抵抗（ＬＲ）与ＮＡＦＬＤ瘦素是由肥胖基因Ｏｂ编码，脂肪组织分泌的肽类激素，主要作用是调节机体能量代谢稳定。研究发现，脂肪因子瘦素参与调节肝脏脂类代谢［３］。脂肪肝患者血中瘦素浓度有所降低，肝细胞脂肪沉积，经补充瘦素后，患者症状缓解，肝脂肪沉积好转。说明瘦素缺乏与ＮＡＦＬＤ的发生有密切关系，是患者发生ＮＡＦＬＤ的原因，在ＮＡＦＬＤ的形成、炎性改变及纤维化发展中发挥着重要作用［４］。正常生理条件下体内瘦素与胰岛素之间有双向调节作用。一方面，胰岛素可增加脂肪瘦素的表达，增加血浆的瘦素浓度。另一方面，瘦素通过增加ＡＴＰ依赖性Ｋ离子通道开放来抑制胰岛素的分泌。当出现瘦素抵抗（ＬＲ）时，可产生与胰岛素相关的肝内脂肪贮积，增加肝细胞内脂肪酸，使之转变为ＴＧ，引起脂肪肝。此外，研究表明［５］，中枢下丘脑发生瘦素抵抗所致黑皮质素信号途径缺陷可能是介导人类与动物肝脏脂类代谢紊乱的关键机制，与ＮＡＦＬＤ发生及发展有密切关系。
三、线粒体功能障碍与ＮＡＦＬＤ线粒体氧化功能是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径，线粒体脂肪酸氧化功能障碍可引起脂质积聚，因此可能是ＮＡＦＬＤ发生发展的一个危险因素。脂肪酸氧化是脂肪肝中最重要的ＲＯＳ（包括单线态氧、超氧化离子、过氧化氢及羟自由基）的来源，线粒体氧化功能是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径［６］。据研究表明，现在相当多的ＮＡＦＬＤ患者中出现了线粒体功能障碍，且发现ＮＡＦＬＤ患者对线粒体功能影响较大的一些基因表达下调［７］。其线粒体的损伤主要体现在巨线粒体、线粒体内类结晶包涵体出现、线粒体嵴消失等。这些超微结构异常，可使线粒体呼吸链活性下降和氧化磷酸化缺陷，导致电子在呼吸链流动中阻断而被传递到分子氧，产生超氧化离子和过氧化氢，促进活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）自由基的生成，ＲＯＳ又可引起肝细胞发生炎症、坏死，形成恶性循环，从而加重ＮＡＦＬＤ病情的发展［８］。
四、氧化应激及脂质过氧化损伤与ＮＡＦＬＤ很多研究表明氧化应激及脂质过氧化损伤是ＮＡＦＬＤ受到第二次打击进一步发展的重要危险因素［９］。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其导致的线粒体功能障碍，肝细胞色素的表达增加等，是ＮＡＦＬＤ发生和进展的关键因素［１０］。氧化应激反应过程中可耗竭组织的抗氧化物质，进一步加重ＲＯＳ诱导的肝损伤，释放出更多的反应性醛类物质，可改变线粒体的ＤＮＡ及其氧化磷酸化过程，并且直接损伤生物膜，引起线粒体跨膜电位的丧失，导致线粒体肿胀、破裂，最终导致细胞坏死，从而导致线粒体结构异常，加重对线粒体氧化功能的损害及ＡＴＰ耗竭、ＤＮＡ损伤、蛋白质稳定性下降、质膜破坏以及炎性细胞因子的释放，同时促进肝细胞炎症反应，使内源性脂质合成增加，启动炎症反应和肝纤维化及肝硬化的发生，最终导致脂肪肝的发生［１１］。
因此，氧化应激与脂质过氧化损伤可减弱抗氧化系统的保护作用，当氧化应激及脂质过氧化损伤超过肝脏自身防御能力时，肝脏就会从单纯脂肪变发展成为ＮＡＦＬＤ并可促进其进展，最终导致肝细胞发生炎症坏死和纤维化［１２］。
综上所述，ＮＡＦＬＤ的发病机理与胰岛素抵抗（ＩＲ）、瘦素抵抗（ＬＲ）、线粒体功能、氧应激及脂质过氧化损伤等关系密切。从分子机制上看，炎性因子、脂肪因子、线粒体障碍等与ＮＡＦＬＤ的发病密切相关，但仍需要做更加深入的研究。
目前，虽然对ＮＡＦＬＤ的研究日趋成熟，但其发病机制存在多因素性和复杂性，对其发病机制的研究并没有非常透彻，所以还需要进一步细致的研究，以指导临床诊断及治疗。对于ＮＡＦＬＤ微循环的研究也是少之又少，有研究显示脂肪肝的微血管改变有可能发生在肝脏实质细胞的脂质堆积和氧化应激之后，因此从改善微循环障碍的角度开发药物、治疗疾病，将会是ＮＡＦＬＤ治疗的新途径。
此外，近年来，中医辨证治疗ＮＡＦＬＤ在改善临床症状和一些实验室指标效果较好，为ＮＡＦＬＤ的临床治疗展现了良好的前景。
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论文作者:叶苗青（通讯作者） 刘 琳 薛敬东（指导）
论文发表刊物:《健康必读》2015年第7期供稿
论文发表时间:2015/9/1
标签：线粒体论文; 脂肪论文; 胰岛素论文; 肝细胞论文; 损伤论文; 肝脏论文; 脂肪酸论文; 《健康必读》2015年第7期供稿论文;