秦剑 李雪松*
昆明医科大学第一附属医院 云南昆明 650032
【摘 要】目的：通过对72 例患者静脉应用唑来膦酸钠注射液后5天出现发热和疼痛不良反应进行观察，总结该药在临床实际使用中出现发热、疼痛不良反应的规律。方法：对我院 2014年2 月-2015 年2月期间使用唑来膦酸钠注射液的患者情况及用药后不良反应进行了统计和分析。结果：药物使用后5天内的首次发热比率为26.39％，新发疼痛发生率为19.56％，既往疼痛加重比例为34.61％。结论：静脉应用唑来膦酸钠后的不良反应发生率高，其中以发热和疼痛最为常见，且反应发生率和程度均在给药后1~3天内达高峰。通过观察，探索临床使用中发热和疼痛发生的规律，为临床开展合理、预防手段提供依据。
【关键词】唑来膦酸；不良反应；发热；疼痛
Though 72 patients with intravenous application of Zoledronic Acid to observe and analyse the adverse reactions of fever and pain
Qin jian，Li xue-song（First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Yunnan，Kunming 650032，China）
【Abstract】Objective：Though 72 patients，observe the reaction of fever and pain in 5 days after intravenous application of Zoledronic Acid，and summarize the rule about the adverse reactions of fever and pain.Methods：Collect the hospitalized patients from February 2014 to February 2015，statistics and analysis the reactions of intravenous application of Zoledronic Acid.Results：the rat of fever is 26.39%，the rat of new pain is 19.56％，and the aggravation of past pain is 19.56%，in five days after used the drug.Conclusion：the adverse reactions occurrence rate is high，fever an pain especially，and the rat and degree of the adverse reactions reaches peak in three days after intravenous application of Zoledronic Acid.Through observation，explore the rule of using Zoledronic Acid，and provide the basis for clinical reasonable use the drug.
【Key word】Zoledronic Acid，Adverse Reactions，Fever，Pain
【中图分类号】TQ533.4【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-05-012-02
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。5mg 唑来膦酸于 2007 年在全球开始应用于绝经后骨质疏松的治疗，作为第3代双膦酸药物，具有很强的抗骨质吸收作用，在降低骨转化的疗效上，每年单纯1次静脉注射5mg唑来膦酸就可以有效地降低OR患者的骨转化，增加骨密度，在降低骨吸收方面要强于每周口服70mg阿伦膦酸盐[2]。其用药剂量小、使用次数少、作用时间长、疗效可靠稳定的特点，已受到临床医生与广大骨质疏松整患者的青睐。全球研究 HORIZON-PFT[3]表明，唑来膦酸治疗骨质疏松疗效的同时，观察到在用药后3 天内，部分患者出现一过性症状，如发热、头痛、骨骼肌疼痛等。本文将对本院重度骨质疏松患者静脉输注唑来膦酸钠注射液后出现发热、疼痛不良反应发生情况进行收集、统计、分析。
1 资料、主要观察目标和方法
1.1 资料来源
选取2014年3月至2015年5月，在我院住院，经双能X线骨密度测T值（T值<-2.5）符合世界卫生组织（WHO）推荐的骨质疏松症诊断标准的患者[1]，并同时接受唑来膦酸钠治疗的骨质疏松症患者72例。
1.2 主要观察目的：观察静脉输注唑来膦酸钠治疗后5天内一过性发热时间、发生率、体温升高幅度，持续时间；疼痛的发生时间、发生率、疼痛表现、疼痛程度、持续时间和缓解情况。
1.3 方法：采用临床观察的方法，记录患者年龄、性别、身高、体重等基本信息，观察患者使用唑来膦酸钠后的体温变化、疼痛发生比率、表现和强度。疼痛强度采用主诉疼痛的程度分级法（VRS法）进行评估（表1：患者主诉疼痛程度评分表）。
表1、患者主诉疼痛程度评分表
2 结果
2.1 用药后发热反应
2.1.1 调查人群基本情况：
参与调查的72例患者中男性8人，女性64人，男女比例为0.125：1，年龄61.2±8.34，最小年龄54岁，最大年龄82岁。体重指数（BMI）20.37±3.76，其中无长期使用糖皮质激素患者，15人因偏头痛而间断使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。
2.2.2 在开展调查的72例患者输注唑来膦酸钠前体温基线为36.31±0.51℃，使用药物后5天内的首次发热比率为26.39％（19例），输注唑来膦酸钠后72例患者体温变化情况见表2，给药后2天内有15例患者出现发热，占发热总人数78.95%，4例在用药后3-5天内首次出现发热反应，占发热总人数21.05%。发热患者中体温低热（37.1-38℃）的有14例（73.68％）、中度发热（38.1-39℃）的有5例（26.32％），没有观察体温超过39℃的高热病例。发热体温在用药后2天开始逐步下降至用药后4天基本恢复正常。平均首次发热出现时间为用药后1.03±0.66天，发热平均持续1.72±0.58天。
表2.静脉输注唑来膦酸钠后1~5天体温变化情况（±s）
2.2 用药后疼痛
2.2.1 疼痛基线评估
在输注唑来膦酸钠前和输注后1~5天，对72例患者进行了疼痛评估。结果显示：给药前基线疼痛发生率为36.11%，按基线不痛和基线疼痛分别对输注唑来膦酸钠后第一天出现新发疼痛和疼痛加剧的发生率分别为19.56％和34.61％。基线不痛患者在给药后1~2天有15例出现新发疼痛，且各不同程度疼痛的发生率均在用药后第二天达最高值，于第3天起患者自述疼痛逐渐开始缓解；基线疼痛患者中，在给药后1~3天轻度和中度疼痛的比例均上升，并且在给药后第4天有明显缓解，重度疼痛患者增加不明显，且随给药时间延长缓解不明显；本次观察研究中没有收集到发生严重疼痛的病例（表3）。本研究以肌痛、头痛和骨关节痛作为主要的疼痛症状进行观察，在静脉输注唑来膦酸钠前和输注后1~5天三种疼痛症状的分布情况见表4，在收集到的188个疼痛主诉中，骨关节痛在基线疼痛和给药后1~5天骨关节痛主诉是最多的，分别占8.51%和48.94%；给药后肌痛为最多的新发疼痛，给药后肌痛比例占40.43%。对于疼痛的缓解，骨关节痛的缓解情况最差，而肌痛和头痛随时间延长缓解明显。在调查中，各个观察点均有同时并发二种或三种疼痛症状的患者，且该类患者的疼痛强度多分布在中度和重度。
表3：给药前和给药后5天疼痛程度患者分布比较
3 讨论。
唑来磷酸的耐受性良好，在静脉使用后短期内出现发热、腰痛、肌肉疼痛等急性期反应[4]。其用药后不良反应的发生与循环中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平增高有关。唑来膦酸钠抑制法尼焦磷酸合成酶，导致其上游香叶基焦磷酸（IPP）和二甲基丙烯焦磷酸酯（DMPP）堆积，IPP 和 DMPP 是 Vγ9Vδ2T 细胞受体激动剂，通过刺激的 T 细胞活化、增殖、释放 TNF-α 和 IL-6。随着推移，上述物质被快速清除，反应消除[5]。HORIZON-PFT研究结果表明[3]，使用唑来膦酸盐组患者在初次注射后的疼痛发生率明显高于安慰剂组，其中最常见的症状包括：发热（发生率15％）、肌痛（发生率8％）、头痛（发生率6％）和关节痛（发生率5％），这些症状主要为轻到中度，常发生在静脉输注后3 天内，3 天左右缓解，也有持续7至14 天。
本临床研究通过对72名患者静脉使用唑来膦酸钠后的发热和疼痛（包括各种形式和部位的疼痛，如肌肉关节疼痛、偏头痛、骨关节痛等）的不良反应的调查发现，发热的发生率为26.39%，相对于基线新发疼痛和疼痛加重的比例为19.56％和34.61％；本研究的到的急性期反应的发生率远高于HORIZON-PFT研究的结果，分析原因可能有（1）相比HORIZON-PFT研究7736位绝经后妇女骨质疏松症患者的样本量，本研究样本量太小了；（2）本研究的观察对象都是住院患者，骨质疏松病程长，患者主诉不适较多；（3）也有研究表明：相对于其他地区，亚洲地区患者使用唑来膦酸钠的一过性症状发生率更高（38.7％）[6]。非日本裔亚洲人、有色人种及年轻的患者急性期反应相对较多。另一方面，此次研究观察到唑来膦酸钠给药后，急性期反应发生率和反应程度高峰均出现在给药后的3天以内，并且在3天后反应发生率和程度均逐渐下降，这与HORIZON-PFT研究结果相同。
此外，在实际调查中，部分患者的急性期反应5天观察期内并没有完全缓解，观察周期设定不足，一定程度上限定了对不良事件长期转归的完整记录；在急性期反应过程中，观察对象自己，或是医生处方的合并用药（特别是非甾体抗炎药）也对观察结果产生了影响
随着大众对骨质疏松相关疾病关注度的不断的增加，唑来膦酸盐的使用将会越来越多，用药后的急性期反应也会备受关注。虽然，急性期不良反应多为一过性，与给药密切相关，且在研究中观察到用药后出现发热和疼痛均为轻中度、持续时间短，具有良好的安全性和耐受性，但其较高的发生率，也应该得到足够的重视，通过研究可以掌握用药后发热、疼痛反应出现的时间，程度以及自然转归过程，为临床医生提供提前预防、及时干预的手段，控制可预防不良反应的发生，提高患者治疗依从性，增加了患者进一步治疗的信心。
参考文献：
[1]World Health Organization.Prevention and management of osteoporosis[DB/OL].
[2]Saag K，Lindsay Ｒ，Kriegman A，et al.A single zoledmnic acid Infusion reduced bone resorp tionmarkemmore rap idly than weekly Oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density［J］．Bone，2007，40（5）：1238 － 1243.
[3]邓海鸥，李东风，张伟，等.静脉用唑来膦酸治疗老年骨质疏松患者时引起的急性期发热反应分析［J］.南方医科大学学报．2011；31（12）：2076-2078
[4]Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis［J］.N Engl J Med.2007 May 3：356（18）：1809-22
[5]Dicuonzo G，Vincenzi B，Santini D，et al.Fever after zoledronicacid administration is due to increase in TNF-alpha and IL-6［J］.J Interferon Cytokine Res，2003，23（11）：649-654
[6]Reid IR，Gamble GD，Mesenbrink P，et al.Characterization of and risk factors for the aute-phase response after Zoledronic Acid［J］.J Clin Endocrinol Metab.2010 Sep：95（9）：4380-87.
2014NS195 基于临床路径的合理用药研究 卫生厅项目 药剂科 李雪松 2014.09-2017.09 5 5 云南省药物管理学研究中心
*通讯作者，昆明医科大学第一附属医院 650032
论文作者:秦剑,李雪松
论文发表刊物:《系统医学》2016年第5期
论文发表时间:2016/5/25
标签：疼痛论文; 患者论文; 发生率论文; 膦酸论文; 基线论文; 给药论文; 静脉论文; 《系统医学》2016年第5期论文;