（齐鲁制药（海南）有限公司 海南省海口市 570100）
【摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患， 而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
【关键词】仿制药；研发；杂质
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02
引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。
1 质量标准中制订有关物质检查项的原则
药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。
1.1原料药质量标准
即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
1.2制剂质量标准
研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验 )”这两个环节的杂质变化情况。只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项 ；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
2 杂质研究的重要地位
人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。随着认识的深入和科学的进步，药物杂质研究的重要性越来越受到药品研发者和监管部门的重视。简而言之，杂质是任何影响药物纯度的物质，具体包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂。
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本文中主要讨论有机杂质。从杂质来源分析，主要有两个途径，一是工艺杂质，即从工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副产物等;二是降解产物， 即是药物降解产生， 如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关。杂质研究在仿制药药学研究( CMC) 中占有重要地位。它直接涉及到药品的安全有效性， 如具有药理活性或毒性的杂质涉及安全性;无药理活性的普通杂质涉及有效性， 需控制纯度。故仿制药中的杂质是否得到全面准确地分析和控制， 直接关系到药品的质量可控与安全性。3我国仿制药发展现状
全球仿制药市场容量达 1 500 亿美元，并以每年 10％～15％的速度增长，远高于制药业整体发展速度。原研药品专利纷纷到期和巨大的经济利益为推动仿制药的发展提供了巨大的机遇。目前，我国医药市场主要以仿制药为主，经过多年的发展已经具备了一定的市场规模和实力。
我国人口基数大、老龄化问题加剧等实际国情，也为仿制药企业提供了巨大的市场需求和经济利润。政府大力支持国内医药产业尤其是仿制药发展，出台一系列相关政策理顺仿制药审批管理、促进仿制药生产制造，支持仿制药走向国际。从事仿制药品研究和生产的科研人员数量也稳步提升，尤其是一些高校和科研院所开展了前沿的药物研发工作。
然而由于我国医药产业整体起步晚、研发实力不强、医药企业技术人员和资金都投入不足，目前国内仿制药发展还困境重重，主要体现在：
（1）仿制药一般是根据原研药公开组分和给药信息进行研制，然而不同企业采用的原料药来源不同，就会影响最终仿制药质量。进而原研药制剂工艺未公开，那么国内企业技术水平差异、不同剂型使用时对药品吸收代谢等环节的影响、辅料品质不同，都会导致最终药品质量和疗效无法达到原研药相同水平。
（2）由于技术人才缺乏和经营能力不足，仿制药生产低水平重复现象严重，一种药往往多个企业生产，且研发实力弱只能简单模仿，也造成仿制药企业之间恶性竞争，市场上缺乏有核心竞争力的药品和企业，更没有实力进行自主研发与有效的知识产权保护。
（3）目前国内尚未严格规范药品测定检验等，仿制药企业报送质量检验项目不全，另外仿制药与原研药的生物等效性需使用参比制剂，目前也未有全面完善的参比制剂目录，无法有效监管药品质量，而药品审批制度中存在的一些不足也限制我国仿制药的上市准入发展。
4几点建议
4．1 关注杂质谱分析———风险控制的重要手段
杂质谱分析是杂质研究的基础， 是建立杂质检查方法的前提。仿制一个药品时， 建议全面分析一下产品的杂质谱状况， 首先从原料药合成路线中分析可能带入终产品的杂质， 包括未反应完全的合成起始原料，试剂及中间体， 反应副产物， 从反应物及试剂中混入的杂质，立体异构体， 手性对映体( 如原料药为单一的光学活性体) 等， 然后从制剂处方组成、制剂工艺特点， 分析制剂过程可能产生的降解物( 氧化、酸 /碱水解、热或光降解产物等) 以及与辅料的生成物，结合稳定性考察期间所产生杂质，最后参考同品种杂质研究文献报道及现行版国内、外药典中所控制的杂质等， 分析申报品中可能存在的杂质情况，包括各杂质的来源、化学名称、结构、高效液相保留时间等信息。
4.2关注国内外药典对同品种杂质控制的趋势-杂质方法限度确定的重要参考
仿制一个品种， 首先了解并跟进国内外同品种或同类品种杂质控制最新动态和发展趋势， 是从“低水平重复”走向“高水平仿制”的有效途径之一。例如氟康唑及其制剂， 在国内外药典的早期版本， 并未对有关物质做出特别要求，但在目前，USP38 要求氟康唑注射剂根据原料药合成路线采用两组不同的 HPLC 法来控制 6 个特定杂质与未知杂质;梯度洗脱，控制其他单个杂质不得过 0． 1% ，总杂不得过 0． 5% ;而 BP 采用 HPLC 法控制 A，B，C 3 种特定杂质，限度为:杂质 A≤0． 4% ，杂质 B≤0． 3% ， 杂质 C≤0． 1% ， 其他单个杂质≤0. 1% ，总杂质≤0． 6% ;而中国药典对氟康唑注射剂仅要求总杂质≤1． 0% ，没有控制特定杂质及非特定单杂的情况。显然，在进行此类品种的仿制研究时，仅按目前中国药典收载的方法进行杂质的研究和控制是远远不够的。
4.3关注杂质对比研究参比制剂的选择-杂质研究的关键
仿制药的杂质研究是求证与参比制剂物质基础是否“一致”的过程。作为仿制药研发的标杆与基础 ， 参比制剂的选择至关重要。原则上， 建议首选原研品进行质量对比;若确实无法获得，可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的 ICH 成员国生产的进口同产品; 若以上两者均无， 需对该产品的立题进行充分论证，在立题可行的前提下，可选择国内市售品， 但需进行全面的质量对比考查，择优选用质量控制严格、杂质含量最低的产品作为参比制剂， 以确保仿制基础的可靠性。
结束语：杂质研究成为了近年业内关注的焦点与热点。但专业认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药研发、药物质量评价、质量标准提高及修订时，有时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财力与时间。
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论文作者:许温卿
论文发表刊物:《医师在线》2018年23期
论文发表时间:2019/4/9
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