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摘要
精神分裂症是一种常见的精神类疾病，患者约[]占全世界总人口的1％。目前，精神分裂症的发病机制尚不明确，但普遍认为遗传和环境是导致精神分裂症的两大重要因素。因此，阐明精神分裂症的发病机制成为业内亟待解决的问题。DOCK4是一种在大脑中高表达的特异调控小G蛋白Rac1活性的非典型的鸟嘌呤核苷酸交换因子，对树突发育具有调控作用，其表达异常与多种精神疾病相关。
关键词：DOCK4基因；精神分裂症
精神分裂症是一种常见的精神类疾病，患者约占全世界总人口的1％[1]。患者具有高自杀率、高自残率和高度的社会危害性，给家庭和社会造成沉重的负担。因此，精神分裂症造成的社会问题和经济损失已经成为医疗和科研工作者不容忽视的问题。目前，精神分裂症的发病机制尚不明确，但普遍认为遗传和环境是导致精神分裂症的两大重要因素[2, 3]。遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，其遗传度为60%～80%[4]。全基因组关联研究（GWAS）发现了100多个基因位点与精神分裂症有密切的关系，其中很多基因涉及谷氨酸神经传递和突触的可塑性[5]。这些证据都暗示了神经信息传递和突触发育的异常在精神分裂症的发病机制中起到重要的作用。
目前，国际上普遍认为精神分裂症可能是由于神经发育异常所引起的联络功能异常导致。神经发育，包括神经元的发生、迁移及执行其功能的过程。神经迁移，是指脑室区（SVZ）发生的神经元经过增殖、分裂过程，由SVZ区迁移到皮质层的过程。不同功能的神经元停留在不同的位置，从而构成六层的皮质结构。如果这一阶段神经元未能成功迁移，则导致皮质发育异常。脑皮质发育的异常，则会导致神经元之间的联系出现障碍，这可能是精神分裂症发病的基础。神经元与神经元之间的联络，主要是由树突上的突触结构所决定的。神经突触的形成发生在早期神经发育之后。早期的神经发育包括神经生成、神经元迁移、神经突的分化生长等。任何一个过程的异常调控都会影响神经突触的准确形成，进而引起不同程度上的神经系统病变。人体中枢神经系统中的神经突触分为兴奋性突触和抑制性突触。许多学者认为精神分裂症的发生可能是由于这两种神经突触所分泌的兴奋性神经递质和抑制性神经递质的动态平衡打破所引起的异常兴奋和过度抑郁。兴奋性突触具有独特的突触后结构—树突棘，树突棘具有极高的重组能力，可持续地进行形成、扩张、萎缩和脱落等形态变化，这极大程度上保证了兴奋性突触结构上的可塑性[6]。突触的可塑性决定了神经系统可以完成各种高度复杂的脑部功能。已发现多种神经类疾病的发病机制都与神经突触的异常调控有关[7]。
精神分裂症大脑异常的研究数据表明，精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的解剖病变。这种病变是发生在发病之前，且较为稳定。另外，皮质细胞结构方面的研究显示，精神分裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷。这导致在成年早期时，无法在环境性刺激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究提示，精神分裂症患者的神经发育有缺损。综上所述，这些证据都说明了神经发育异常导致的联络功能失调是精神分裂症的重要病理因素。
Dedicator of cytokinesis（DOCK）家族包括DOCK1至DOCK11共11个家族成员，基于序列同源性，它们分为四个子系列：Dock-A（Dock1,2和5），Dock-B（Dock3和4），Dock-C（Dock6,7和8）和Dock-D Dock9,10和11），是Rho GTPases的一类鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF），可特异性的增强Rac1的活性[8]。DOCK家族的最大特征是存在DOCK同源区1（DOCK homology region 1，DHR1）和DOCK同源区2 ( DHR2)两个较大的保守的结构域[9,10]。DHR1结构域含有200-250个氨基酸并且能够结合细胞膜的磷脂分子。DHR2结构域含有450-550个氨基酸并具有鸟嘌呤核苷酸交换活性。基于序列的相似性和结构域的相似性，DOCK4属于DOCK家族B类中的一员，除了DHR1和DHR2区外，还有丝氨酸同源区3（Src homology 3; SH3）和脯氨酸丰富区。SH3区域含有50个氨基酸和具有结合ELMO2的能力，具体功能？。DOCK家族B类与A类具有广泛的同源性，它们仅在C末端有250个氨基酸的不同。
DOCK家族成员都可激活小G蛋白Rac1，而DOCK4除了可激活Rac1之外，还具有激活小G蛋白Rap1[11]。近期研究表明，DOCK4基因都通过直接或间接参与细胞骨架微管和肌动蛋白丝的调节和调节而参与神经元迁移或神经突的生长[12]，Rac1主要通过控制肌动蛋白的重组，参与调控包括神经元迁移、神经突分化与生长、神经突触发育等多个神经发育阶段[13]。而Rap1是Reelin信号通路的重要下游分子，对于大脑皮质层的放射状神经迁移有至关重要的作用，可确保皮质层精确形成多层结构[14]。Rac1影响LTP？最近，Ueta 等人发现DOCK4在大脑发育中海马部位高度表达，通过调控Rac1和Rap1的活性参与大鼠海马神经元的树突发育[15]。此外，他们还发现DOCK4还可能通过调控Wnt/beta-catenin信号通路参与精神分裂症的发生与发展[16]。这些研究都提示，DOCK4在神经发育中起到关键作用，并很有可能与多种精神疾病的发病机制有关。
自1998年以来，包括国际孤独症分子遗传学研究联合会的GWAS分析等多项研究发现，染色体7q31附近的基因区域是孤独症的高度相关[18-21]。而DOCK4基因正定位于染色体7q31.1，近期的两项研究表明DOCK4是孤独症的易感基因。另外，在一组孤独症家族病人中发现DOCK4的点突变和第26个外显子基因片段的缺失[16-17]。此外，在高加索和中国东北汉族人群中都发现DOCK4基因内含子SNP rs2217262位点与孤独症的发病风险相关[23]。已研究报道在犹太人家族中发现DOCK4基因内含子SNP rs2074127位点是精神分裂症的高度相关（P = 1.134×10﹣7）[24]。DOCK4 rs2074127和rs2217262这两个位点的突变可能是通过影响基因的剪接，从而影响蛋白质的合成。Shao等人发现DOCK4外显子上rs2074130在中国北方人群中是阅读障碍症的易感位点（P=0.026）[25]。DOCK4基因rs2074130引起的错义突变是它的第24个外显子上第853个氨基酸由精氨酸变成组氨酸。这个突变位于DOCK4功能区DHR1和DHR2之间的链接片段上，推测该突变可能通过改变了DOCK4的结构，从而引起功能的改变；也有人认为是与基因的编辑有关。
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论文作者:黄靓1,许旭三1,马国达2
论文发表刊物:《医师在线》2018年5月下第10期
论文发表时间:2018/8/22
标签：精神分裂症论文; 突触论文; 神经论文; 神经元论文; 基因论文; 皮质论文; 结构论文; 《医师在线》2018年5月下第10期论文;