鸡西鸡矿医院 158100
【摘要】痛风是代谢性疾病之一，高尿酸血症是痛风的生化标志。近年来，随着我国居民生活行为方式的改变，痛风的发病率逐年攀升，临床表现为关节肿胀、剧烈疼痛等，严重影响患者的日常生活与工作。传统治疗药物有秋水仙碱、糖皮质激素、非甾体类抗炎药、促肾上腺皮质激素等，但以上药物在治疗痛风的同时还有不同程度的不良反应，影响患者的依从性。随着医疗科学技术水平的提高，痛风的发病机制逐渐阐明，对于痛风治疗靶点的研究日益深入，笔者查阅近年来相关文献，对痛风的特点及药物治疗进展进行总结，旨在指导临床用药
【关键词】痛风；抗痛风药；降尿酸药物；白介素-1β 抑制剂
痛风主要是因血尿酸（SUA）水平升高所致。导致 SUA 水平升高的原因主要有二：一是患者体内尿酸生成量不断增大；二是患者尿酸无法及时排出。血尿酸会逐步产生单钠尿酸盐结晶（MSUC），结晶在组织及患者肾脏中沉积，沉积物随时间推移增多，从而出现炎症反应，重者导致关节形态学发生变化，属于代谢性疾病[1]。本文就治疗高尿酸血症和痛风的最新药物作一综述，期望为提高此类疾病的临床治疗水平具有一定作用。
1痛风发病机制
早期的文献中有将痛风病与高尿酸血症视为同一种疾病，其实不然。高尿酸血症只是痛风病前期的临床表现而已，它是痛风的生化标志之一，只有高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，关节炎和(或)肾病、肾结石等时，才能称之为痛风。痛风是核苷酸代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少引起的一种晶体性关节炎，它起源于尿酸。尿酸是一种弱酸，是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。超过溶解度的尿酸盐析出针状结晶，特别易沉积在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织、主要侵犯部位是关节的滑膜囊、关节软骨、皮下软组织及血管内皮、心脏瓣膜、胰岛、肾脏[2]。尿酸盐结晶可以通过激活吞噬细胞、炎性体、TOLL样受体等途径介导痛风性炎症反应[3]。尿酸在细胞外液的浓度，取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和(或)排泄减少，均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的超饱和浓度，即可在组织内形成尿酸盐沉积，导致痛风发生。
2急性发作期的药物治疗进展
痛风急性发作时不一定血尿酸升高，为避免血尿酸水平波动过大，正使用降尿酸药物者不要停用，未使用降尿酸药物者不要使用。主要用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素；主张这三种药应早期、足量使用，见效后逐渐减停。各种非甾体抗炎药均可有效缓解急性痛风症状，现已成为一线用药
2.1 非甾体抗炎药 对不能耐受秋水仙碱的患者尤为适用。此类药物与秋水仙碱合用可增强止痛效果，但应在餐后服用，以减轻胃肠道反应[4]。常用的药物有吲哚美辛、吡罗昔康（炎痛喜康）、萘普生、布洛芬、保泰松和羟布宗等。其中以吲哚美辛应用最广，但该药常见不良反应是胃肠道症状，有活动性溃疡者禁用，伴肾功能不全者慎用。本类药物一般在开始治疗时给予接近最大剂量，以达最大程度地控制急性症状，然后，在症状缓解时逐渐减量。环氧化酶- 2（COX - 2）抑制剂的胃肠道不良反应显著低于传统非选择性非甾体抗炎药，但应注意其心血管的不良反应。包括美国辉瑞公司生产的塞来昔布和伐地考昔；默沙东制药的依托考昔（安康信），已被批准用于急性痛风性关节炎的治疗。
2.2秋水仙碱 秋水仙碱在处理急性痛风方面，具有较好的效果，在发作一到两天内，可对中性粒细胞有效抑制[5]。该药可以阻止趋化因子释放和有丝分裂纺锤体形成，抑制微管的形成。也可对粒细胞的活动起到非常好的影响，有特异性消炎作用。是有效治疗痛风急性发作的传统用药，目前倾向于对痛风急性发作者低剂量治疗方案（即0.5 mg，2次/d），尤其是老年人和肾功能较差者。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、骨髓抑制、肝细胞坏死及神经系统毒性、精子减少、脱发及伸舌样白痴等，且其有效剂量和中毒剂量相近，年老体弱、肝肾功能异常、心血管及肠道疾病患者应慎用。因静脉用秋水仙碱副作用大，多例死亡病例报告，于2008年在美国撤市；国内禁止静脉使用秋水仙碱。
2.3 糖皮质激素或促肾上腺皮质激素 糖皮质激素作用于细胞质的糖皮质激素受体改变基因表达，糖皮质激素还可以通过糖皮质激素细胞溶质的糖皮质激素受体、受体膜糖皮质激素受体以及与细胞膜蛋白的交互作用介导的非基因组效应产生作用[6]；促肾上腺激素通过促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素发挥抗炎作用。当患者不能耐受非甾体抗炎药和秋水仙碱有使用禁忌症或用后无效时才使用糖皮质激素和促肾上腺皮质激素治疗来缓解痛风的急性发作[7]，目前没有报道显示短期应用此类药物有不良反应。严重的急性痛风发作伴有较重全身症状而秋水仙碱或非甾体抗炎药治疗无效者，可采用或合用糖皮质激素或促肾上腺皮质激素（ACTH）。急性痛风时口服糖皮质激素有效（一般每日泼尼松30～50 mg，连用5 d），伴有中重度慢性肾病的首选。对于急性痛风可以关节腔内注射糖皮质激素和全身用促肾上腺皮质激素（ACTH）。
2.4 生物制剂 诺华公司开发并上市的注射用IL-1β滞剂canaki-numab（Ilaris，即人抗IL-1β单克隆抗体）较秋水仙碱更能显著地降低痛风患者急性发作率，更持久地预防痛风的急性发作。IL-1β在急性痛风发作的过程中起了重要作用，尿酸钠诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生IL-1p，IL-1p诱导其他巨嗜细胞释放TNF-α、IL-6 等炎性介质产生炎症反应，因此 IL-1受体拮抗剂能用于急性痛风的治疗。IL-1抑制剂如阿那白滞素（anakinra），人抗白介素-1β单克隆抗体（canakinumab）和利纳西普（rilonacept）已经在急性痛风患者中进行研究。报道研究也表明IL-1抑制剂人抗白介素-1β单克隆抗体对痛风的急性发作有良好的治疗作用[8]。IL-1 抑制剂适用于一些不能耐受传统的抗痛风药的人群，但是由于此类药物成本昂贵，预防给药方式的局限性，因此这类药物的研发可行性受到了质疑[9]。
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3治疗高尿酸血症的药物
3.1抑制尿酸生成药物的治疗新进展 抑制尿酸生成药物治疗的目的是阻断次黄嘌呤向黄嘌呤和尿酸转化，降低血尿酸浓度和减少尿酸盐沉积来抑制痛风发作，非布索坦是该类治疗药物之一。Becker MA等[10]将血清尿酸水平高于8 mg/dl 的762例痛风患者随机分为两组，分别服用非布索坦或别嘌呤醇，52周后检查结果显示，非布索坦组痛风石区域减少83％，别嘌呤组痛风石减少了50％，非布索坦治疗痛风的效果明显好于别嘌呤，两组比较差异有统计学意义。非布索坦的不良反应主要为恶心、皮疹、咳嗽，部分患者肝脏酶水平升高，大多数患者可耐受。维生素 C 也是抑制尿酸生成的药物之一，其药理作用是通过增加肾小球滤过率促进尿酸排泄，使血清中尿酸含量降低。相关文献对高尿酸血症患者进行对照研究，将184例患者随机分成两组，观察组给予维生素C，对照组给予安慰剂，分别于治疗前、治疗后8周对血清中尿酸水平进行测定，结果显示，观察组血尿酸水平显著降低，而对照组无明显变化，两组比较差异有统计学意义[11]。近年来研究发现，非诺贝特和氯沙坦也有促进尿酸排泄作用。
3.2促进尿酸排泄的药物 这类药物主要是通过抑制肾小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，从而降低血中尿酸的水平。此类药物的代表药物有丙磺舒、苯溴马隆、硫氧唑酮等。在使用此类药物时，不宜与水杨酸、噻嗪类利尿药、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的药物同用。使用本类药物期间要多饮水，碱化尿液，常用药物是碳酸氢钠片，适当碱化尿液，定期检查血常规及肝肾功能及血及尿尿酸情况，但由于此类药物会引起尿酸盐晶体在尿路的沉积从而导致肾绞痛、肾结石、肾功能损害等不良反应，因此其应用受到了限制。
4展望
虽然临床已有一些防治痛风的药物及治疗方案，应用这些药物及治疗方案防治痛风取得了一定的进步，使痛风的症状得到控制，然而更大的障碍在于把痛风的症状作为急性病来治疗。由于药物治疗不及时或不合理、现有药物的适应证限制、不良反应及该病治疗药物品种很少，导致药物选择受限，使痛风没有得到很好的预防和治疗，导致急性痛风的慢性化和并发症产生。随着痛风分子发病机制的揭示以及新的药物不断被发现，人们发现了尿酸转运体新靶点，利用此靶点进行抗痛风药物的研究和开发为耐受性强、不良反应小的药物，是今后相关研究的趋势。以上笔者只是从药物的作用机制，使用利弊等方面进行浅析，希望为临床实践寻找新的治疗方案提供有价值的参考。
参考文献
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论文作者:于金玲，李玉丽，张赫，蒋利，田鹤
论文发表刊物:《世界复合医学》2018年第03期
论文发表时间:2018/5/30
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