龚建忠
(贵港市人民医院肿瘤科 537100)
【摘要】 肺癌分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，而肾上腺、脑及骨是最常见的转移部位。长期以来，人们认为由于血脑屏障的存在，化疗药物局部浓度不高，导致化疗药物对BM的控制率较低。但是动物实验证实，数毫米的转移瘤即可破坏血脑屏障的功能，甘露醇的使用和放疗剂量达到30Gy以上均可使血脑屏障功能受损。因此，近年来有不少研究对非小细胞肺癌脑转移的化疗方法进行了新的探索。本文就非小细胞肺癌脑转移的化疗进展作了综述。
【关键词】 非小细胞肺癌；脑转移；化疗
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）26-0008-04
Advances in chemotherapy of non-small cell lung cancer with brain metastasis
Gong Jianzhong. Guigang People's Hospital, Guangxi, Guigang 537100, China
【Abstract】 Lung cancer were divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer (non - small cell lung cancer, NSCLC), and adrenal gland, brain and bone is the most common parts. For a long time, people think that due to the presence of the blood-brain barrier, the chemotherapy drug local concentration is not high, lead to the chemotherapy drug control of BM is low. But animal experiments confirmed that several millimeters of metastases can destroy the function of the blood-brain barrier, the use of mannitol and radiation dose reached more than 30 gy all can make the blood brain barrier function is impaired. Therefore, in recent years, many research for brain metastases from non-small cell lung cancer chemotherapy method has carried on the new exploration. In this paper, the chemotherapy of non-small cell lung cancer with brain metastasis progress were reviewed.
【Key words】 Non-small cell lung cancer; Brain metastasis; Chemotherapy
目前，肺癌是恶性肿瘤的头号杀手，分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，而肾上腺、脑及骨是最常见的转移部位，其中非小细胞肺癌脑转移(brain metastases，BM)的发生率约为 40%，且预后极差，未经治疗的BM患者的中位生存期只有2～3个月[1]。长期以来，传统认为由于血脑屏障的存在，化疗药物局部浓度不高，导致化疗药物对BM的控制率较低。但是动物实验证实数毫米的转移瘤即可破坏血脑屏障的功能[2]，甘露醇的使用和放疗剂量达到30Gy以上均可使血脑屏障功能受损，因此近年来有不少研究对非小细胞肺癌脑转移的化疗方法进行了新的探索，现在就非小细胞肺癌脑转移的化疗进展作一综述。
1.亚硝脲类
如卡莫司汀(camustine,BCNU)，洛莫司汀(lomustine,CCNU)，司莫司汀(semustine,MeCCNU)，尼莫司汀(nimustine)，福莫司汀(fotemustine,FTM)等，这类药物具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力，在脑脊液中的浓度可达到血浆浓度的30%～50%，使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，最终抑制 DNA 修复及抑制 RNA 合成，是既往应用最广泛的治疗脑继发肿瘤的细胞毒药物之一。李刚[3]等人在研究了278例肺癌脑转移患者使用替尼泊苷及尼莫司汀两药的疗效后，发现两药联合方案治疗肺癌脑转移，疾病控制率较高，但客观有效率与其他方案相类似。并且已有多位学者报道的此类药物单药治疗脑瘤的有效率均在20%左右，主要毒副作用为骨髓抑制，且是延迟的和蓄积性的，还可发生不可逆的肺纤维化毒性，因此限制了其临床应用。早期脑转移癌的化疗多选用亚硝脲类药物，近几年由于一些新药的问世，亚硝脲类药物在脑转移中的应用研究越来越少。
2.替尼泊甙(temiposide，VM-26)
从鬼臼提取到鬼臼树脂，经化学成分分离得到鬼臼毒素，在此基础上通过半合成，获得两个衍生物，即依托泊甙(Etoposide，VP-16)、替尼泊甙。两者均作用于拓扑异构酶II，为细胞周期特异性抗肿瘤药物。VM-26在脑脊液中的浓度很低，但在脑原发肿瘤和继发肿瘤中却可测到较高的浓度。由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分。田艳萍[4]等人报道了20例BM患者使用紫杉醇、替尼泊苷、顺铂联合方案治疗后，总有效率为50.0%，而毒副反应较轻。而吴梅娜[5]等人回顾性分析了111例BM患者治疗与预后后发现，化疗可部分控制脑转移病灶, 治疗中并用BCNU或VM-26可能有延长生存的优势。
3.新药
近年来研究发现，脑转移患者的血脑屏障至少部分已经被破坏，因此除了传统的亚硝脲类药物外，像铂类及其衍生物、健择(gemcitabine)、依立替康(ironotecan)、拓扑替康(topotecan)、替莫唑胺(temodal, temozolomide)、培美曲塞等越来越多的化疗药应用于脑转移癌的治疗。
3.1铂类及其衍生物
铂类药是金属络合物，作用的靶点是DNA，铂原子在DNA中形成链内交联，链间交联及DNA蛋白质交联，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成细胞毒作用使细胞死亡。近年发现顺铂除有大剂量浓度依赖性作用外，还有时间依赖性的特点。一次大量与分次小量用药可以获得同等疗效。Cortes[6]等人研究了26例使用紫杉醇+顺铂及长春瑞滨或吉西他滨联合方案治疗的BM患者发现，有效率为38%，中位生存时间是21.4周，无疾病进展时间是12.8周。提示该方案是可作为一线治疗方案。
3.2吉西他滨
吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展。Cortes[6]等人研究了26例使用紫杉醇+顺铂及长春瑞滨或吉西他滨联合方案治疗的BM患者发现，有效率为38%，中位生存时间是21.4周，无疾病进展时间是12.8周。而Edelman[7]等人研究发现，使用含吉西他滨方案的BM患者的总有效率为17.1%，中位生存时间为7.7个月，无疾病进展时间是4.3个月。相对比紫杉醇+卡铂方案，在有效率及中位生存时间上并无明显差异，但延长了无疾病进展时间。
3.3拓扑异构酶I
近年来的研究发现，拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱、拓扑替康、伊立替康对SCLC和NSCLC具有较好的治疗作用。Fujita[8]等报道在粒细胞集落刺激因子支持下联合伊立替康、异环磷酰胺、DDP方案化疗30例初治NSCLC脑转移患者，总的有效率达到50%，中位生存时间是382天，而1年生存率是56.1%。从而提示这个联合方案是具有明显优势。但是Neuhaus[9]等人报道了一个III期临床试验结果：结果表明拓扑替康联合全脑放疗在中位生存时间及无疾病进展时间上均没有统计学的差异，虽然此联合方案的完全缓解率较高(8/44)。结论考虑是由于样本量太少导致试验并没有获得阳性结果。由此可知，尚待进一步的研究两者关系。
3.4替莫唑胺
替莫唑胺是一种口服细胞毒性药物，是 DTIC的新型衍生物，属于烷化剂类。此药经胃肠道吸收之后入血，在血中偏碱性环境下分解成具有抗癌活性的中间产物，此中间产物会使脱氧核糖核酸中的碱基甲基化，从而发挥细胞毒作用。Addeo[10]发表的II期临床研究试验结果表明：在全脑照射放疗时同步使用替莫唑胺的完全缓解率为7.4%，部分缓解率为40.7%，中位生存时间是8.8个月，无疾病进展时间为6个月，是治疗BM的一个有效的方法。Marosi[11]等人发表的II期临床试验结果则同样表明：在全脑照射放疗同步使用替莫唑胺是可耐受的，并且是可能获益的。
3.5 培美曲塞
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
Barlesi等人[12]报道了一个II期临床试验的结果：培美曲塞+顺铂方案3-4级的血液毒性反应如下：有11个病人发生中性粒细胞减少(包括1个中性粒细胞减少症相关发热)以及6个病人贫血。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆而非血液毒性反应主要包括1个病人发生了2级的泌尿系感染，2个病人发生了3级的肺炎，以及1个病人发生了3级的头痛。脑内转移灶、脑外病灶以及总体的客观缓解率(RR)分别为41.9%、34.9%和34.9%。中位生存时间以及无疾病进展时间分别为7.4个月和4.0个月。而在同一个临床试验里面，Robinet[13]等人在针对可测量病灶的分析中，发现中位生存时间以及无疾病进展时间分别为7.4个月和4.01个月，脑内转移灶、脑外病灶以及总体的客观缓解率(RR)分别为41.9%、34.9%和34.9%。均表明培美曲赛+顺铂作为一线治疗非小细胞肺癌脑转移的方案是可获益的而且可耐受的。胡琼[14]等人报道45例非小细胞肺癌无症状脑转移患者使用培美曲塞治疗后疗效。其中，所有患者颅内转移灶的疗效：部分缓解17例(37.8%)，疾病稳定20例(44.4%)，疾病进展8例(17.8%)，客观缓解率为37.8%，疾病控制率为82.2%。全身病灶的总体疗效：部分缓解5例(11.1%)，疾病稳定16例(35.6%)，疾病进展24例(53.3%)，客观缓解率为35.6%，疾病控制率为46.6%。颅内转移灶与全身病灶的疾病控制率差异有统计学意义(P＝0.006)，而客观缓解率差异无统计学意义(P＞0.05)。颅内转移灶的无进展生存期为3.87个月，全身病灶的中位无进展生存期为2.27个月，差异有统计学意义(P＝0.009)。研究表明培美曲塞对于非小细胞肺癌脑转移患者颅内转移灶具有较好的疗效，不良反应较小。Bearz等[15]对39例接受培美曲塞二线治疗的非小细胞肺癌脑转移患者进行了研究，结果显示总的脑部病灶DCR为82%。在亚组分析中，22例化疗前未接受全脑放疗的患者，其DCR为63.6%，ORR为36.4%，脑部病灶的DCR为83.3%，ORR为50.0%；除1例患者出现4度血液学毒性外，其余患者未发生严重的不良反应。结果表明非小细胞肺癌脑转移患者使用培美曲塞治疗有教好的耐受性以及可以得到一个脑内病灶的局部缓解。而Ortuzar[16]等人在综合整理了两个临床试验研究数据后发现，培美曲塞无论是作为一线还是二线治疗BM患者的方案，都可能延缓BM的进展，提示含培美曲塞的方案有控制BM的潜在优势。
虽然目前针对BM患者化疗方案探索的研究都相对较多，但是符合条件的随机对照大样本研究的数量比较少，还有一些研究刚刚开始，因此还不成熟。但就目前研究现状，培美曲赛+顺铂方案可明显获益，毒副反应较轻，可作为一线治疗非小细胞肺癌脑转移的标准方案。然而目前研究大多数都是小样本研究，尚缺乏大样本多中心临床研究资料数据，所以结论尚待进一步探索。
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论文作者:龚建忠
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第26期供稿
论文发表时间:2015/10/28
标签：肺癌论文; 细胞论文; 患者论文; 等人论文; 方案论文; 病灶论文; 进展论文; 《医药前沿》2015年第26期供稿论文;