杨春凤1 张媛媛2 张建平1
【摘 要】 低分子肝素为妊娠期首选抗凝药物，安全性高、不良反应少，广泛应用于产科各种并发症的预治，并降低其复发率，改善妊娠结局。近年研究发现低分子肝素除抗凝作用外,还具有促进绒毛生长分化、免疫调节、抗炎等非抗凝作用，但其机理待进一步研究，现旨在总结低分子肝素抗凝及非抗凝双重作用，促进该药的合理应用。
【关键词】 妊娠； 低分子肝素； 产科并发症
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是80年代发现的一种短片段肝素分子，与普通肝素相比，不良反应发生率低，在病理性高凝产科并发症中普遍使用，近年研究发现LMWH对滋养细胞、血管内皮细胞等有抗炎及免疫调节作用，预防性/治疗性应用可明显改善不良妊娠结局，但尚有些分歧。
LMWH药理学
LMWH由未分级肝素经化学或酶学方法解聚而成，属于抗凝血酶Ⅲ(AT-III)依赖性凝血酶抑制剂。LMWH片段短小，相对分子量为4500D，对凝血酶II的激活作用减弱，而对抗凝血因子FXa作用强[1]。商业化的LMWH根据分子量大小其抗FXa与抗凝血酶II的活性之比(即AXa／APTT)介于2～4之间（如表1）。
LMWH生物学功能
LMWH皮下注射生物利用度高，达90%～100%；平均3-4个小时抗凝血因子Xa活性达高峰。半衰期3-18小时，为普通肝素2-4倍，经肾脏排泄。美国食品与药品管理局（FDA）定为B类药物，研究证实LMWH不通过胎盘，不分泌于乳汁，在孕期用药是安全、有效的，有明一定的临床应用价值[2]。
LMWH在病理产科应用
1．妊娠合并血栓前状态
血栓前状态( prethrombotic state, PTS) 指先天性和/或后天性引起止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的病理生理过程，易导致血栓形成等多种血液学变化。产科PTS常见于多种疾病：复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、死胎等。
1.1复发性流产
目前国外将2次或2次以上发生在孕20周之前的妊娠产物或胎儿丢失(体重<500g)称为复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）。妊娠女性中发生率约 1%～5% 。病因复杂, 除遗传因素、感染因素、内分泌异常等外，主要还包括血栓前状态及免疫紊乱。
荟萃系统评价表明RSA患者应用LMWH，再次妊娠成功率达85%[2]。主要机制包括两方面：一、LMWH经典抗凝作用：抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome, APS)为RSA最常见获得性易栓因素，研究发现LMWH治疗APS的流产患者能缓解血栓前状态，提高活产率，且安全性更高[3]。对遗传性潜在高凝状态，Gris等研究也发现LMWH与阿司匹林或安慰剂相比,更能明显改善活产率(RR 3.0, 95% CI 2.10–4.28; p < 0.00001) [4]。二、LMWH 具有调节滋养细胞生长、分裂、侵袭，抑制滋养细胞凋亡及免疫调节作用。对低滴度抗磷脂抗体（aPL）孕妇应用LMWH也能改善妊娠结局，提示可能存在其他作用机制。有学者在RSA动物模型上，发现LMWH能减少E-钙蛋白表达，促进绒毛对子宫内膜的侵入及增殖[5]。研究发现LMWH可通过肝素介导表皮生长因子（HB-EGF）调节促进绒毛增殖及分化，减弱流产相关肿瘤坏死因子-a(TNF-a)诱导的蜕膜凋亡、抑制经典的补体激活途径，发挥免疫调节作用[6] [7] [8]。
此外，LMWH还能通过多种途径调节胚胎的发育，如诱导自然杀伤NK细胞分化，下调毒性细胞因子的产生并降解对应的受体，产生抗炎效应[9]；增加催乳素及胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor ,IGF-1)表达，并抑制胰岛素样生长因子联结蛋白1，控制子宫内膜的分化及容受性[10]。
然而，对LMWH治疗RSA也有相反看法。Laskin等[11] 和Clark [12]等分别研究表明LMWH与阿司匹林相比，对降低流产率并没起到作用。类似，一项Meta分析表明目前没有充分证据可常规应用LMWH[13]。可能由于研究方法、纳入排除标准等异质性大造成研究结果不尽相同，随着LMWH抗凝及非抗凝作用深入研究，需要大样本多中心研究，进一步揭示LMWH应用价值。
1.2 反复植入失败
反复植入失败（recurrent implantation failure,RIF）原因复杂，其中免疫功能异常和血栓形成倾向(易栓症)导致子宫内膜容受性低下颇受关注。某种程度上RIF生理病理如同RSA，陆续有学者对RIF应用LMWH，但疗效存有争议。Qublan等对血栓形成倾向的RIF患者进行LMWH治疗，发现活产率提高9.76倍(RR
9.76, 95% CI 1.31–72.86; p= 0.03) [14]。一项Meta分析发现LMWH治疗可使RIF活产率提高79%(RR 1.79, CI 1.10–2.90, P = 0.02) [15]。Urman等对不存在血栓前状态RIF患者也经验性在黄体期开始应用1 mg/kg/d，同样发现可将移植活产率提高近30%，但未达到统计学意义[16]。
一项Meta评价对RCT试验进行分析，表明LMWH对临床妊娠率、活产率、移植率和流产率没有影响，而在观察试验系统分析，却发现LMWH治疗组可明显提高临床妊娠率(RR 1.83, 95% CI 1.04–3.23, P = 0.04)及活产率 (RR 2.64, 95% CI 1.84–3.80, P < 0.0001)[17]。鉴于目前研究资料，对RIF定义标准、病因排除、LMWH用法用量等差异大，系统分析难以确定LMWH治疗优势，目前多为经验性治疗，治疗中仍存在争议。
1.3胎儿生长受限或宫内死胎
胎儿生长受限( fetal grow th restriction, FGR )及死胎（stillbirth or fetal death）病因复杂，多与胎盘血液灌注障碍有关[18]。这类先天/后天性高凝状态、绒毛侵入异常可影响胎盘血流灌注，营养物质转换能力下降, 胎儿营养缺乏, 影响胎儿生长发育，严重者胎死宫内。临床治疗策略旨在补充营养，促进代谢、改善微循环。LMWH能影响中晚期胎盘血管形成[19]、降低血管阻力，甚至通过抑制补体途径、调节母胎界面炎症反应[20]，也用于治疗FGR。有学者报道用LMWH 治疗FGR 孕妇, 子宫动脉血流和脐血流显著改善, 新生儿体重显著增加。
对于死胎病史，文献报道死胎复发概率小 ，但容易产生各种不良妊娠结局（abnormal pregnancy outcome , APO）,包括早产、FGR等[21]。一项前瞻性研究表明妊娠中期开始预防性应用LMWH，能降低胎盘介导的APO复发，且新生儿出生体重明显改善（1090 g vs. 850 g ,p < 0.01）[22]。但若已发生FGR，LMWH疗效有限，FGR复发率高，重在预防用药，减少复发的风险。
1.4 妊娠期高血压疾病
妊娠期高血压疾病主要病理改变为胎盘浅着床，微血管病变、 血液高凝，伴发各种严重不良妊娠结局，为胎盘血管介导同类病理生理不同阶段性表现。研究发现早期妊娠开始低剂量应用阿司匹林，可降低子痫前期及胎儿生长受限的发生[23]；而LMWH不仅可以调节绒毛生长发育，也能调节胎盘微循环，同样能减少重度子痫前期复发率[24]。部分报道阿司匹林有可能导致胎儿动脉导管先闭等致畸可能，且胃肠道反应较大，而LMWH的不良反应少，在孕期应用逐渐受青睐。de Vries等研究发现孕期预防性应用LMWH可大大减少重度子痫前期的发生[25]。国内学者用L-NAME诱导子痫前期孕鼠模型，发现LMWH可通过上调肾素并减少蛋白尿[26]。
1.5自发性羊水过少
部分自发性羊水过少与胎盘功能低下有关，主要为胎盘产生大量肝素酶，破坏内源性肝素，导致胎儿-胎盘循环减少，胎儿肾血流量降低，尿生成减少，羊水过少。研究发现羊水过少的孕妇，脐血流阻力指数偏高，而脐血流阻力（排除脐血管解剖结构异常）异常多数与子宫胎盘功能不足、血液高凝状态相关。国内个别学者对羊水过少患者在常规治疗基础上加用LMWH治疗，发现能显著增加羊水量，改善微循环，且不增加产后出血风险。
1.6其他
妊娠期糖尿病血糖控制不理想，可出现微血管病变、管腔狭窄，妊娠期高血压及子痫前期发病率高达50%以上，为非糖尿病孕妇2～4倍。个案报道LMWH可直接影响肾小球滤过率，减少妊娠期糖尿病尿蛋白[27]。胆汁淤积综合征，发病机制未明，可能与雌激素、遗传、免疫相关，临床容易出现血液粘稠等高凝表现。LMWH为带负电荷多糖，与雌激素受体竞争结合肝细胞表面受体, 能降低胆汁粘稠度，阻断胆汁淤积综合征病理生理改变[28]。弥漫性血管内凝血(DIC )是产科严重并发症，死亡率极高，高凝状态阶段适当应用LMWH可缓解病情进展，但需密切评估病情，适时终止。
2．妊娠合并血栓
肺栓塞和羊水栓塞为产科急症死亡病因，一旦诊断肺栓塞需立即应用抗凝药，妊娠期首选LMWH。约80%肺动脉栓塞孕妇伴有深静脉血栓，因此静脉血栓（VTE）无论是否存在症状均需积极治疗。Greer[2]对2777位孕妇进行系统评价，肯定LMWH对治疗及预防妊娠期血栓的有效安全性。2010年，一项回顾性研究指出个体化应用LMWH在整个妊娠期，包括分娩及产后是可耐受、安全的[29]。因此，孕期LMWH的应用取代普通肝素，广泛用于血栓治疗。
产后患者依从性下降，较常发生妊娠相关静脉血栓栓塞，同样需引起重视。对于产后是否需继续应用LMWH预防血栓，由于研究实施难度较大，尚未定论。
LMWH常见不良反应
LMWH属于FDA的B类药物，不良反应相对少，经过肝肾代谢，有肝肾功能损害可能，必要时监测肝肾功能；LMWH对血小板聚集影响小，抑制功能较弱，很少引起迟发型免疫性血小板功能减低，临床上很少需要监测血小板数值。骨质疏松：有人指出长期应用LMWH可出现骨质减少甚至出现骨质疏松，注意长期大剂量使用，需补充钙质。少数患者出现鼻、牙龈出血、皮下注射血肿，需减少剂量对症处理。个别过敏性体质或对LMWH过敏，可出现皮疹，停药并抗过敏，皮疹可消退。
孕期用法用量
商品化的各类LMWH预防用量提倡1次/日，治疗量提倡2次/日，详见表2。对于肥胖体型者偏向根据体重调整用量，必要时监测凝血因子Xa指标；对肝肾功能损害者，需减少剂量。细胞学实验表明，对于反复种植失败、复发性早期流产，最适剂量LMWH可促进hCG分泌，促进胚胎发育[7]。但临床上尚未见相关报道，对促进胚胎发育的LMWH最适剂量有待研究。LMWH随剂量增加，不良反应增多，需权衡利弊。
结 论
LMWH作为孕期优选的抗凝抗栓药物，不良反应少，广泛应用于产科血栓前状态及血栓性疾病，除主要的抗凝功能，其调节滋养细胞生长侵袭、免疫调节等非抗凝血作用也逐渐受重视。对有不良孕史孕妇，积极预防性应用LMWH，可减少不良妊娠结局的复发，但仍需深入研究，更加合理应用该药。
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论文作者:杨春凤1,张媛媛2,张建平1
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年2月第4期
论文发表时间:2016/7/15
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