（浙江大学医学院附属儿童医院 浙江 杭州 310052）
【中图分类号】R722.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）13-0200-02
猫叫综合征（Cri-du-chat综合征，CDCS，MIM#123450）是一种由5号染色体短臂缺失引起的基因疾病，因此又称5p缺失综合征，它的临床和细胞遗传学方面于1963年首次被报道[1]。该综合征最重要的临床特征包括单调、类似猫叫般的哭声（综合征由此得名），独特的面部畸形，智力障碍和发育迟缓等临床表型。该综合征在活产儿中的发病率约为1/50000～1/15000，其中约90%的患儿为新发变异[2]。本文报道1例新生儿猫叫综合征病例并对近年来相关文献进行复习。
1.病例
患儿，女，1天，因早产后气促1天入院。患儿系G4P2，孕32+4周，因“胎膜早破、胎儿宫内窘迫、疤痕子宫、胎儿畸形”剖宫产娩出，羊水正常，脐带及胎盘未见异常，出生体重1500g，Apgar评分1～5分钟均为8分（哭声欠响、肤色紫红），予清理呼吸道及鼻导管吸氧后，经皮侧血氧饱和度升高至94%。无呻吟，无呼吸暂停，无尖叫抽搐，无呕吐。
查体：神清，反应尚可，四肢动作偏少；T34℃，P148次/分，R46次/分，BP 56/29mmHg；带气管插管入科，早产儿貌，双眼瞳孔等大等圆，颜面部可见4颗大小不等赘生物，前囟平，气稍促，三凹征不明显，呼吸不规则，双肺呼吸音粗，无罗音，听诊心律齐，心音中，未及明显杂音，腹平软，肝肋下1cm可及，质软，脾肋下未及肿大，四肢肌张力偏低，生理反射欠完善，四肢末梢凉。
家族史：父母体健，有1个6岁的哥哥，体健，否认2系3代类似疾病史。
辅助检查：血常规：白细胞计数：11.88×109/L，中性粒细胞46.4%，红细胞计数4.5×1012/L；血生化：总胆红素163.4μmol/L，直接胆红素27.5μmol/L；尿常规：蛋白（+-），红细胞：8/HP；心超：房间隔缺损，动脉导管未闭，三尖瓣轻度返流，肺动脉高压；头颅超声：左侧侧脑室扩张；腹部超声：肝、胆、脾、胰、双肾未见明显异常；胸片：两肺改变较前好，心影饱满；染色体核型分析：46，XX，del(5)(p14)。
染色体基因芯片分析：经知情同意，采用Affymetrix公司CytoScan?HD芯片对患儿行染色体基因芯片分析，检出该患儿arr[hg19]5p15.33p14.3(113,576-21,320,061)x1，检出5号染色体p15.33p14.3区段内约21.2Mb的缺失变异，包含CTNND2、MARCH6、SEMA5A等46个OMIM基因（见图1）。ISCA和Decipher数据库中已有多例小于本次检出缺失变异的致病性报道。既往研究表明，5号染色体短臂缺失变异与5p缺失综合征（猫叫综合征，Cri-du-Chat，CdCS，MIM#123450）相关，5p缺失综合征患者因缺失片段大小（5～40Mb）不同而临床表现各异，但大多数涉及表型“单音调猫叫样啼哭、低出生体重、生长发育落后、颅面部异常（小头畸形、不对称圆月脸、宽鼻梁、小颌畸形、内眦赘皮、皮纹异常等）、运动发育迟缓（婴儿期肌张力低下）、认知障碍、智力残疾、精神行为异常（多动症、注意力不集中、自闭症等）等，部分患者还可伴随先天性心脏病和肾病、视神经萎缩、牙齿异常、听力残疾等[3]”。
图1
注：染色体基因芯片缺失变异检出图。本次检测采用的芯片型号为Affymetrix CytoScan ? HD Array，芯片探针数约为270万（约75万SNP Marker、200万CNV Marker），结果分析的基因组参照标准为human genomic 19(hg19)。
2.讨论
猫叫综合征疾病严重程度、智力发育和发育迟缓、预后效果与染色体缺失的大小和位置有关。Niebuhr[4]等人认为5p15.2和5p15.3之间缺失变异区域是引起5p缺失综合征表型的关键区域。同时，也有报道认为5p15.2的缺失是造成畸形和智力障碍的原因，5p15.3的近端区域缺失与“猫似的”哭声和语言迟缓有关[5]，并且分子研究也已经证实了这些区域对于特征性信号的重要性[6-8]。
已经定位到CDCS关键区域的基因包括SEMA5A基因[9]，其剂量不足会干扰正常的大脑发育；CTNND2基因其编码可能参与脑发育的特异性神经元蛋白[10]，这些基因与智力残疾有关。CTNND2基因被发现可以调节脊柱和突触的形成，并在发育过程中对海马神经元的功能进行调节，这可能有助于神经回路的功能改变[11]。
本次报道的病例检出5号染色体5p15.33区段内约563kb与5p15.33p14.3区段内约20.5Mb的缺失变异。芯片结果提示两个缺失片段中间有约186kb的正常二倍体区域，鉴于该区域缺乏供结果分析的有效杂交信号，并结合本实验室以往检测数据进行综合分析，考虑为软件报出的结果失真所致。实际上被检者的5号染色体末端是缺失的，其大小约为21.2Mb，包含CTNND2、MARCH6、SEMA5A等46个OMIM基因，涉及猫叫综合征的全部关键区域，结合患儿的临床特征，符合猫叫综合征的临床特点。
【参考文献】
[1] J. Lejeune,J.Lafourcade,R.Berger et al.,3 cases of partial deletion of the short arm of a 5 chromosome. C R Hebd Seances Acad Sci. 1963, 18:3098-102.
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[6] A.Rodr′1guez-Caballero,D.Torres-Lagares,A. Rodr′1guez-P′erez, et al.,Cri du chat syndrome: a critical review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 ,15(3):e473-8.
[7] F.Sheth,N.Gohel,T.Liehr et al.,Gain of Chromosome 4qter and Loss of 5pter: an unusual case with features of cri du chat syndrome.Case Rep Genet.2012, doi: 10.1155/2012/153405.
[8] P.C.Mainardi,C.Perfumo,A.Cali et al.,Clinical and olecular characterisation of 80 patients with 5p deletion:enotype-phenotype correlation.J Med Genet. 2001,38(3):151-8.
[9] A.D.Simmons,A.W.Püschel,J.D.McPherson,et al.,Molecular cloning and mapping of human Semaphorin F from the Cri-du-chat candidate interval Biochem Biophys Res Commun.
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[10] M.Medina,R.C.Marinescu, J.Overhauser,et al., Hemizygosity of δ-catenin (CTNND2) is associated with severe mental retardation in cri-du-chat syndrome. Genomics. 2000,63(2):157-64.
[11] J.Arikkath,I.-F.Peng,G.N.Yu et al.,Delta -catenin regulates spine and synapse morphogenesis and function in hippocampal neurons during development,J Neurosci. 2009,9(17):5435-42.
论文作者:沈亚平,蒋铁甲
论文发表刊物:《医药前沿》2018年5月第13期
论文发表时间:2018/4/25
标签：缺失论文; 综合征论文; 染色体论文; 基因论文; 猫叫论文; 检出论文; 区域论文; 《医药前沿》2018年5月第13期论文;