黄晓亮
郴州市第一人民医院药学部 湖南 423000
【摘 要】[目的]探讨大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病时开展血药浓度监测的临床意义。[方法]回顾性分析2013年10月～2015年10月郴州市第一人民医院儿童医院30位使用大剂量甲氨蝶呤治疗的急性淋巴细胞白血病儿童的病历资料，本组患儿临床分型均为中危型，对血药浓度监测结果、解救剂亚叶酸钙的使用以及不良反应发生的情况进行统计分析。[结果]全部患儿经过1个疗程的诱导缓解（VDLD方案）、2个疗程的早期强化（CAM方案）后处于完全缓解状态，肝肾功能无异常，无感染症状体征，本组患儿先后进行了108次HD-MTX化疗，期间监测了163次MTX血药浓度，不良反应发生率不足30%，且均为轻微可逆。[结论]在使用大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中，通过监测甲氨蝶呤的血药浓度，个体化制定亚叶酸钙的解救剂量和疗程，以及重新调整下一次化疗时MTX的给药剂量，能大大减少不良反应的发生，确保临床用药的安全。
【关键词】甲氨蝶呤；亚叶酸钙；血药浓度监测；不良反应
ABSTRACT：[Objective] To explore the clinical significance of monitoring the serum concentration of methotrexate in high-dose methotrexate（HD-MTX）treatment for children with acute lymphoblastic leukemia. [Methods] I retrospectively analyzed the medical records of 30 childhood acute lymphoblastic leukemia（ALL）patients who received high-dose MTX therapies in the Children's Hospital of Chenzhou No.1 people's Hospital from Oct. 2013 to Oct. 2015. Statistical analysis was conducted on the monitoring results of serum drug concentration，the use of Leucovorin rescue agent，and the incidence of adverse reactions. [results] 30 patients had 108 times of HD-MTX chemotherapy，during the period of monitoring the 163 MTX blood drug concentration，the incidence of adverse reactions was less than 30%. Slightly reversible adverse effects were observed among all children. [conclusion] The use of high-dose methotrexate（HD-MTX）treatment for children with acute lymphoblastic leukemia，through monitoring the serum concentration of methotrexate，formulating the individualized dose and course of calcium folinate ，and readjusting the next chemotherapy MTX dosage，can greatly reduce the occurrence of adverse reactions，ensure the safety of clinical use of drugs.
Key words：Methotrexate；Calcium；Serum Concentration Monitoring ；Adverse Reaction
1前言
1.1依据
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童期最常见的恶性肿瘤，是儿童死亡的主要原因之一。[1-2]甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，是具细胞毒性的抗代谢药，MTX主要作用于细胞分裂的“S”期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于C1单位的传递，蝶呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成，使DNA、RND和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是常规治疗急性淋巴细胞白血病化疗方案中必不可缺的药物，维持MTX较高的血药浓度对于预防和治疗髓外白血病至关重要[3-5]。但MTX血药浓度越高，毒性反应越大，常产生骨髓抑制、胃肠道反应及粘膜损伤等不良反应。
亚叶酸钙（CF）是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后作为辅酶参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化。甲氨喋呤可与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，可限制甲氨喋呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨喋呤对骨髓和胃肠粘膜的反应[6-7]。
HD-MTX治疗具有高风险性，严重者可危及生命，所以HD-MTX治疗ALL时，及时监测MTX血药浓度，根据MTX的血药浓度结果及时调整CF的解救剂量和使用疗程来确保临床用药的安全具有十分重要的意义。
2资料和方法
2.1研究对象
回顾性分析郴州市第一人民医院儿童医院2013年10月～2015年10月使用大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病（中危）的病历资料，对甲氨蝶呤的用法用量、血药浓度监测结果、解救剂CF的临床应用、不良反应发生情况进行统计分析。本次研究共调查患儿30人，其中男患儿19人，女患儿11人，年龄为1～13岁。30名患儿先后进行了108次大剂量甲氨蝶呤化疗，开展了163次MTX血药浓度监测。
2.2 药品与实验设备
MTX：江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格：0.1g、1.0g；CF：江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格：10ml：0.1g。MTX采用高效液相色谱法测定血药浓度，仪器：美国惠普安捷伦 Agilent HPLC 1260。
2.3甲氨蝶呤给药剂量和方法
选取的ALL患儿临床分型均为中危型，全部患儿经过1个疗程的诱导缓解（VDLD方案）、2个疗程的早期强化（CAM方案）后处于完全缓解状态，肝肾功能无异常，无感染症状体征，然后采用HD-MTX巩固治疗3～4个疗程。MTX首次化疗给药剂量为5g/m?，总量的1/10作为突击量30min内快速静脉滴入，余量在23.5h内缓慢泵入，突击量MTX滴入后0.5～1h内行三联鞘内注射1次，同步口服巯嘌呤每日50mg/m?。用药当天及后3d充分水化、碱化，予3000～4000mL/m?水化治疗，给予碱化药物使尿液pH值>7。
2.4亚叶酸钙的解救剂量及疗程
HD-MTX用药42h后，开始应用CF解救，首次静脉注射CF 15mg/m?，以后改为肌肉注射，每6h一次。MTX用药45h后采取外周静脉血进行MTX血药浓度监测，结果回报后根据结果调整CF解救剂量（调整方案见表1），当MTX血药浓度≤0.1μmo/L时，停止CF的解救。
研究结果表明，进行首次HD-MTX化疗后通过监测MTX的血药浓度来制定CF最佳的解救剂量和给药时机，同时根据患者第一次化疗的MTX浓度值及患儿身体耐受情况，来调整下一次HD-MTX化疗时的给药剂量，能够大大减少患儿不良反应的发生[8-11]。上诉不良反应多为轻微可逆的，经过充分水化、碱化及对症处理后，均恢复正常。
4讨论
HD-MTX化疗，现已广泛用于防治儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）髓外浸润和全身巩固治疗。国内ALL儿童5年无病生存率已达70%～80%，与国外相近[3]。将ALL整体治愈率提高到90%成为努力的目标，如何降低复发率已成为治疗的关键。中枢神经系统是常见的髓外复发部位，CNSL最终导致骨髓复发，使治疗失败。全身应用常规剂量MTX不易透过血脑屏障，MTX脑脊液（CSF）中浓度很低，而在HD-MTX治疗中MTX可以透过血脑屏障，HD-MTX疗效优于常规剂量的MTX。MTX血药浓度越高，维持时间越长，疗效越显著，但其不良反应的发生率和损害程度与MTX的血药浓度和持续时间呈正相关，同时，MTX代谢过程中个体差异大，部分患者可能出现排泄延迟，因此，通过监测MTX的血药浓度，来掌握亚叶酸钙（CF）的最佳解救剂量和使用时间，在确保抗肿瘤疗效的前提下，保证患儿的用药安全。
大剂量MTX化疗在增高细胞毒作用的同时，患者会出现严重的骨髓抑制、消化道反应、肾功能障碍等毒副作用。因此，大剂量MTX必须严格监测血液浓度和肝肾功能，化疗过程需充分水化、碱化尿液，在正常的细胞遭到致命损害前，及时给予CF解救，同时根据前一次HD-MTX化疗时MTX的血药浓度值与患儿身体耐受情况，及时调整下一次HD-MTX的给药剂量，能最大程度的降低不良反应的发生。本研究中所有患儿所出现的毒副反应均为轻微可逆的，无一例发生严重的不良反应，所有患儿均能平稳渡过，表明在监测MTX血药浓度的前提下，大剂量MTX治疗儿童ALL是安全可行的。
总之，监测MTX的血药浓度在儿童ALL治疗中发挥着十分重要的作用[12-15]。通过严密监测MTX浓度并根据MTX浓度实施CF解救，确保大剂量MTX化疗能够安全顺利地实施，从而使ALL患儿在治疗中充分获益。
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论文作者:黄晓亮
论文发表刊物:《航空军医》2016年第11期
论文发表时间:2016/7/21
标签：浓度论文; 叶酸论文; 淋巴细胞论文; 白血病论文; 患儿论文; 剂量论文; 大剂量论文; 《航空军医》2016年第11期论文;