章昀, 黄鉴政, 闻树群, 朱永良[1]2002年在《缺血性脑卒中血浆MMP-9的测定及临床意义》文中研究表明目的 观察脑梗死患者血浆基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)的含量变化 ,探讨其在脑梗死发生发展过程中的作用和意义。方法 用 ELISA法检测 3 7例脑梗死患者发病 2～ 5天和 2周 ,以及 3 0例健康体检者血浆 MMP-9的含量。结果 脑梗死发病 2～ 5天的血浆 MMP-9水平显着高于发病 2周 (P<0 .0 1 )和对照组 (P<0 .0 1 )。后两者比较无显着差异 (P>0 .0 5 )。梗塞灶面积大小与脑梗死发病 2～ 5天血浆 MMP-9水平呈正相关 (r=0 .75 7,P<0 .0 1 )。结论 MMP-9水平可以反映脑梗塞灶面积大小。
谈颂[2]2005年在《缺血性卒中出血转化影响及预测因素的研究》文中认为第一部分 缺血性卒中自发性出血转化影响因素的研究 背景:确定缺血性卒中出血转化(Hemorrhagic Transformation,HT)的影响因素,不仅有助于改善出血转化的诊断、治疗和预后,更重要的是有助于更好地选择溶栓治疗的适应者。目前HT的研究多以溶栓后HT研究为主,对自发性HT的前瞻性研究尚不多,不同研究报告的HT影响因素尚不一致。 目的:观察缺血性卒中自发性HT的特点;了解自发性HT的影响因素。 对象与方法:1.前瞻性登记于2002/03/01-2005/03/05期间,在四川大学华西医院神经内科连续入院的缺血性卒中患者。纳入发病1月以内、首次或再次卒中病前日常生活自理、无神经功能缺损的患者,全面收集与HT相关的临床特征,安排发病3天后或病情加重时复查第二次CT/MRI,了解HT的发生情况并评价梗死面积。2.进行单因素分析,了解HT的影响因素;对单因素分析筛选出有相关性的临床特征进行多因素logistic回归分析,以校正混杂因素,确定HT的独立预测因素。 结果:共纳入缺血性卒中患者407例。发生HT共50例(12.3%),其中出血性梗死33例(66%),脑实质血肿17例(34%),无症状性HT为32例(64%),症状性HT为18例(36%)。出血性梗死中81.8%不伴有临床表现加重,脑实质血肿中70.6%伴有临床表现恶化。40%的HT于发病后4—
章昀[3]2001年在《缺血性脑卒中血浆MMP-9的测定及临床意义的研究》文中进行了进一步梳理目的 观察脑梗死患者血浆基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的含量变化，探讨其在脑梗 死发生发展过程中的作用和意义。方法 采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测37例脑梗死患者发病2～5天、发病2周 以及30例健康体检者血浆总MMP-9及活性MMP-9的含量，并对脑梗死患者 发病2～5天血浆总MMP-9、活性MMP-9水平与脑梗塞灶面积、神经功能缺 损程度评分、外周血白细胞数、有无高血压高血脂等进行比较分析。结果 1）脑梗死发病2～5天的血浆tMMP-9、aMMP-9水平均显着高于发病2周 （P＜0.01）和健康对照组（P＜0.01）。脑梗死发病2周血浆tMMP-9、aMMP-9水平 与健康对照组比较均无显着差异（P＞0.05）。 2）脑梗死发病2～5天内血浆aMMP-9与tMMP-9水平呈正相关（r=0.607， P＜0.01）。 3）脑梗塞灶面积大小是aMMP-9及tMMP-9水平高低的显着影响因素，其与 脑梗死发病2～5天血浆aMMP-9及tMMP-9水平呈正相关（r=0.757，P＜0.01及 r=0.802，P＜0.01）。 4）脑梗死发病2～5天血浆tMMP-9、aMMP-9水平与神经功能缺损程度评分、 外周血白细胞数、有无高血压高血脂等因素均无明显关系。结论 1）脑梗死发病2～5天血浆活性MMP-9和总MMP-9水平明显升高，发病2周 血浆活性MMP-9和总MMP-9下降至正常水平。提示MMP-9可能参与脑梗死 早期的病理过程，而且其水平与临床病程有关。 激X广学萌上献吸主过文 2）脑梗死发病2～5天血浆活性MMP－9和总MMPg水平的高低可反映脑梗塞 灶面积大小。 3）脑梗死发病2－5大血浆活性MMP－9和总MMP－9水平与临床神经功能缺损 程度评分、外周血白细胞数、有无高血压或高血脂无明显关系。
曹心慧[4]2006年在《血浆基质金属蛋白酶-9与急性缺血性卒中出血转化的关系》文中指出目的：研究血浆基质金属蛋白酶-9(MMP—9，Matrix metalloproteinase-9)与缺血性卒中出血转化的关系，以便为选择恰当的溶栓治疗患者和临床应用基质金属蛋白酶抑制剂扩大溶栓治疗时间窗以及进一步临床研究提供参考依据。 方法：1纳入标准：血浆MMP—9与缺血性卒中出血转化关系的临床研究；根据血浆MMP-9水平是否高于界值、随访了发生出血转化的情况，或者根据是否有出血转化比较了血浆MMP-9水平。研究设计类型，发表语种不限。2检索策略：按照缺血性脑血管病、MMP-9和出血转化的同义词和不同的拼写形式组成检索式分别在MEDLINE(1966-APRIL 2006)和EMBase(1966-APRIL 2006)以及汉语检索工具CNKI(1977-FEB 2006)和万方数据库(1989-2005)检索，并根据选出文章的参考文献目录追踪检索。3评价：根据研究类型，按照相应类型的研究方法学评价标准，两个研究人员分别评价研究质量，意见不一致时请第叁方协助。4数据提取和分析：两个研究人员分别提取出血转化组、非出血转化组和出血转化不同亚型的病例数，相应的血浆MMP-9值，多因素Logistic回归分析中血浆MMP-9的OR，交叉核对。使用Revman4.2和SPSS11.0进行统计学处理。 结果：1共纳入6个研究，包括558例缺血性卒中患者，出血转化者130例(23.3％)。纳入研究的方法学质量较高。各研究间异质性较大
姚环[5]2014年在《脑梗死动脉粥样硬化斑块稳定性与血浆MMP-9、TGF-β1、TIMP-1表达相关性研究》文中研究指明目的：探讨脑梗死患者血浆中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)表达与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性。方法：筛选84例脑梗死患者为脑梗死组和21例健康人群为对照组,根据颈动脉彩超检查结果脑梗死组分为动脉硬化组、稳定斑块组、不稳定斑块组叁个亚组。所有研究对象均收集一般临床资料及血糖、血脂等实验室资料。采取酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定血浆中MMP-9、TGF-β1、TIMP-1水平。采用方差分析比较不同组间MMP-9、 TGF-β1、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1差异；采用有序logistic回归分析了解MMP-9、TGF-β1、TIMP-1水平的变化与动脉粥样硬化斑块稳定性的关系。结果：1.一般临床资料及实验室资料比较：对照组与脑梗死组患者在性别、吸烟史、饮酒史分布及年龄、HDL、TG、CHOL水平上差异不具有统计学意义(P>0.05),在糖尿病史、高血压病史分布及LDL、FBS、IMT水平上差异具有统计学意义(P<0.05)；2.硬化组与对照组相比血浆MMP-9、TIMP-1含量增加,MMP-9/TIMP-1比值增大,血浆TGF-β1含量降低,除MMP-9/TIMP-1比值增大差异有统计学意义(P<0.05),其余各指标血浆含量变化均无统计学差异(P>0.05)；与对照组、硬化组相比,稳定斑块组、不稳定斑块组血浆MMP-9、TIMP-1含量增加,MMP-9/TIMP-1比值增大,血浆TGF-β1含量降低,差异有统计学意义(P<0.05)；稳定斑块组与不稳定斑块组相比血浆MMP-9、TIMP-1含量增加,MMP9/TIMP1(?)比值增大,血浆TGF-β1含量降低,差异有统计学意义(P<0.05)。3.有序变量logistic回归分析提示：MMP-9不能使颈动脉斑块易损风险增加(OR=0.965,95%CI:-2.572-3.815,P>0.05);TGF-β1能使颈动脉斑块易损风险降低(OR=0.582,95%CI:0.251-0.862, P<0.05); TIMP-1能使颈动脉斑块易损风险增加(OR=2.364;95%CI:1.415-2.374, P<0.01)。结论：1. TGF-β1、MMP-9、TIMP-1的水平改变可能参与了颈动脉粥样硬化斑块的形成及稳定性的维持。2.TGF-β1、MMP-9/TIMP-1表达失调可能是颈动脉粥样硬化斑块发生及进展的重要机制之一。3.TGF-β1是颈动脉粥样硬化斑块稳定性的保护因素。
王健[6]2003年在《卒中后脑水肿——无创检测、机制及治疗探索》文中认为背景及目的脑水肿是脑部疾病患者致死的最主要原因之一。及时准确评价脑水肿的严重程度及其发展，正确处理脑水肿，关系到临床重症患者抢救成败的关键之一。 目前脑水肿的评价主要依赖CT、MRI等影像学方法，费用昂贵且不能实时测定，对临床指导有限。因此，有必要探索一种实时、无创、简便易行、可较长时期进行床旁监测脑水肿的方法，以便能及时指导脑水肿的临床判断和治疗。 生物电阻抗分析法应用于人体组成成分的检测是近年来才发展起来的一种新方法，具有快速、简捷、成本低廉、安全等特点，近年来已成为研究热点。迄今，有关脑电阻抗的无创性检测，文献尚无报道。本研究利用生物电阻抗测定原理，研制一种无创性脑水肿检测系统，测定脑卒中患者的脑电阻抗，检测结果与CT等影像学所见进行定性、定量对比，以期通过脑电阻抗的变化反映卒中后脑水肿的变化，从而建立一种可在床旁实施的，无创性、临床实时检测脑水肿的新方法。方 法 ①通过动物实验证实阻抗测定系统的可行性，建立满足设计要求的脑水肿无创性检测系统。②测定100例正常志愿者，初步确定该检测系统所测得脑电阻抗的正常值范围。③对24例脑出血患者脑电阻抗进行了连续测定，观察脑出血后血肿侧电阻抗的变化规律；分析血肿侧电阻抗的变化与血肿及水肿体积（CT显示）的相关性。④测定47例脑梗死患者（其中16例发病时间<24h的早期脑梗死）的脑电阻抗，分析电阻抗变化与梗死病灶大小（CT及/或MRI/DWI显示）的相关性。结 果1． 无创性电阻抗检测系统的低频激励电流可透过导电性能不良的颅骨，并能较灵敏地反映颅内脑组织水含量的变化。2． 在不同测定频率下，正常两侧大脑半球电阻抗值基本对称。年龄、性别及测定时间等因素对脑电阻抗无明显影响。<WP=7>3． 脑出血患者血肿侧脑电阻抗呈现先降低后升高的特点；24h内血肿侧电阻抗变化率与血肿体积呈负相关（r=－0.8953，P<0.01），而血肿侧电阻抗变化率与血肿周围组织水肿的体积呈正相关（r=0.8811, p<0.01）。4． 脑梗死后梗死侧电阻抗均升高，高于梗死对侧。脑梗死后早期（<24h）脑电阻抗的变化与磁共振DWI显示的病灶大小呈正相关（r=0.6845, p<0.05）。结 论1． 电阻抗是反映人脑组织电学性质的一种较稳定的物理学参数，其检测可通过无创的方式实现。2． 无创性脑电阻抗检测可较敏感地反映脑出血后血肿及血肿周围组织水肿的变化，有助于指导脑出血患者血肿及水肿变化的判断和治疗。3． 无创性脑电阻抗检测可敏感地反映脑梗死后的缺血性脑水肿，尤其是反映脑梗死后早期的细胞内水肿，有助于及时判断卒中病变的性质和严重程度。
钱华[7]2017年在《血浆Caveolin-1对急性脑梗死rt-PA溶栓后出血转化预测意义的研究》文中研究说明目的脑梗死是严重危害人类身体健康和生命的主要疾病之一。发病后4.5h内静脉给予rt-PA的溶栓治疗是目前公认最有效的治疗方法。然而,溶栓治疗是一把双刃剑,出血转化(HT)为脑梗死溶栓后最严重的并发症。溶栓后出血转化发生的相关机制目前仍不明确,其中血脑屏障(BBB)损害学说被认为意义重大。研究表明,小窝蛋白-1(caveolin-1)、金属基质蛋白酶-9(MMP-9)之间相互作用,与血脑屏障完整性的破坏有关。临床试验中将caveolin-1、MMP-9作为生物学标志物,探索其与脑梗死患者静脉溶栓预后相关性的研究很少见。本课题拟通过检测脑梗死溶栓患者血浆caveolin-1、MMP-9的水平,探讨其与溶栓后出血转化的关系,对溶栓后出血转化的发生进行早期预判,减少溶栓后出血转化发生的风险。方法本实验共纳入40例患者,其中出血转化组3例,对照组37例。于患者入院溶栓前进行血液标本的采集及相关基本临床资料的收集。caveolin-1、MMP-9水平通过酶联免疫吸附试验(ELISA)方法进行检测。两组数据间比较及基线临床资料的统计分析应用统计学软件spss18.0进行分析。结果1脑梗死溶栓后出血转化组患者血浆caveolin-1、MMP-9的含量明显高于对照组(P﹤0.01)。2.预后不佳组患者(m RS=3~6分)血浆中caveolin-1表达水平较对照组增加(P﹤0.05)。3.所有入组脑梗死溶栓患者血浆caveolin-1、MMP-9的表达呈显着正相关(r=0.462,P﹤0.01)。4.患者年龄、血糖水平、caveolin-1、MMP-9水平是溶栓后出血转化发生可能的危险因素,通过多因素分析提示caveolin-1、MMP-9水平可能可以预测溶栓后出血转化的发生(P﹤0.05)。5.年龄、吸烟史、房颤、溶栓前NIHSS评分、血浆caveolin-1的表达可能是影响溶栓患者的预后的危险因素(P﹤0.05)。结论caveolin-1、MMP-9在溶栓后发生出血转化的患者血浆中表达增高。caveolin-1为影响溶栓后出血转化的发生及预后的重要危险因素。此结果支持caveolin-1、MMP-9可能成为预测脑梗死溶栓患者发生出血转化的有效指标,并可能成为治疗溶栓后出血转化的一个新的靶点。
曹心慧, 刘鸣[8]2006年在《血浆基质金属蛋白酶9与急性缺血性脑卒中出血转化关系的研究》文中认为目的:研究中国人急性缺血性卒中发病24小时内的血浆MMP-9水平与出血转化的关系,有无预测作用;对实质性血肿有无预测作用;发病3小时、6小时内有无预测作用;在心源性脑栓塞患者有无预测作用;是否比目前临床使用的选择标准更有价值。方法:1．资料收集:前瞻性连续纳入2003年9月27日至2006年2月27日间,符合纳入标准、在四川大学华西医院神经内科住院的缺血性脑卒中患者和符合健康对照标准的健康体检人员。全面收集所有纳入对象与血浆 MMP-9以及出血转化相关的临床特征和治疗情况。缺血性脑卒中患者在入院时收集血液标本,健康体检者在体检时收集血液标本,使用酶联免疫吸附测定法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定血浆MMP-9浓度。根据入院首次 CT资料排除出血、评价患者CT影像的早期缺血征象,根据发病后3到14天的CT／MRI判断梗死面积(最大层面的长* 宽)、评价出血转化情况。2．资料分析:比较出血转化组、无出血转化组和健康对照组的血浆MMP-9浓度;对可能影响血浆 MMP-9浓度的临床特征与血浆MMP-9浓度的关系进行分析,以了解血浆MMP-9与之是否存在多重共线性关系;用 ROC曲线确定预测出血转化的血浆MMP-9水平的界值,估计其预测出血转化的分类准确度;把筛选出的可能影响出血转化的临床特征和血浆MMP-9水平作为自变量,出血转化作为因变量进行Logistic回归分析,以了解所定的血浆MMP-9 界值是否能独立预测出血转化;分别对发病24小时内缺血性卒中的实质性血肿型出血转化、发病24小时内心源性脑栓塞患者的出血转化、发病6小时内缺血性卒中患者的出血转化、发病3小时内缺血性卒中患者的出血转化,重复上述步骤分析相应情况下血浆MMP-9是否是独立预测因素及其预测价值;比较所定界值与临床使用的早期缺血征象、心源性脑栓塞、大面积梗死及其不同组合对影像学诊断的出血转化的Kappa值和效度系数,了解所定界值的预测效能。结果:本研究在 2003年9月27日到2006年2月27日共两年半的时间(其中05年10月28日到05年12月14日一度中断)里纳入连续入住华西医院神经内科、发病24小时内的急性缺血性脑卒中患者168例,健康对照40例。包括谈颂在2003年9月27日到2005年3月5日期间收集的80例患者和40例健康对照。168例患者年龄最小23岁、最大91岁,平均66．69±13．09岁; 男性90例(53．6％),平均66±13岁;女性78例(46．4％),平均68±13岁。健康对照年龄最小42岁、最大79岁,平均61．33± 10．60岁;男性例21(52．5％),平均61．33±10．60岁;女性19例(47．5％),平均61．26±12．68岁。发病到抽取血液标本的时间间隔范围是0．5-24小时,中位(下上四分位数)时间间隔是5(3,12)小时。发生出血转化者29例(17．25％),其中出血性梗死18 例(占出血转化的62．07％),实质性血肿11例(37．93％),无症状性出血转化19例(65．52％),症状性出血转化10例 (34．48％),无出血转化139例。大面积梗死在出血转化组占44．83％较无出血转化组(20．14％)更常见,差异有统计学显着性 (P=0．005)。血小板计数在出血转化者平均为(126．61±49．84)*109/L较无出血转化者的(161．84±100．69)*109/L低,但无统计学显着性(P=0．075)。血浆MMP-9浓度在HT组中位浓度(下上四分位数)为244．30(190．58,431．42)ng/ml,高于non-HT组的中位浓度(下上四分位数)110．04(54．36,172．16)ng/ml,也高于健康对照组中位浓度(下上四分位数)63．26(37．95,84．93) ng／ml,差异有统计学显着性(P=0．000<0．01);non-HT组的中位浓度(下上四分位数)为110．04(54．36,172．16)ng／ml,也高于健康对照组的中位浓度(下上四分位数),63．26(37．95,84．93)ng／ml,差异有统计学显着性(P=0．000<0．01)。发病3小时、6小时内这种差异也存在。根据血浆MMP-9浓度预测出血转化的ROC曲线下面积(A)=0．865,取血浆MMP-9浓度界值为 181．7ng／ml,敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为82．9％、81．3％、48％、95．8％。多因素Logistic回归分析显示血浆 MMP-9浓度高于界值是出血转化的独立预测因素;在其它影响因素相同的情况下,不引入影响血浆MMP-9浓度的因素时,OR值为17．784(95％CI:6．021,52．528);引入影响血浆MMP-9浓度的因素时,OR值为18．799(95％CI:6．038,58．527)。因为血浆MMP-9的水平升高早于出血转化的发生,因而是出血转化的预测因素。对于发病24小时内缺血性卒中的实质性血肿型出血转化,血浆MMP-9水平高于界值的OR值为18．603(95％CI:2．221,156．497),A=0．877。对于发病24小时内心源性脑栓塞患者的出血转化,血浆MMP-9水平高于界值的OR值为16．012(95％CI:2．344,109．378),A=0．869。对于发病3 小时内缺血性卒中患者的出血转化,血浆MMP-9水平高于界值的OR值为8．045(95％CI:0．495,130．702),A=0．843。对于发病6小时内缺血性卒中患者的出血转化,血浆MMP-9水平高于界值的OR值为7．164(95％CI:1．985,25．845),A=0．842。血浆MMP-9、早期缺血征象、心源性脑栓塞、大面积梗死以及其Kappa值最高的组合预测出血转化的Kappa值分别为 0．498、0．165、0．212、0．069、0．360。结论:脑梗死急性期血浆MMP-9水平升高与急性缺血性卒中患者的自发性出血转化独立相关,血浆MMP-9水平低于181．7ng/ml对急性缺血性卒中患者的自发性出血转化有潜在的预测价值,对选择溶栓治疗病人,降低溶栓后出血转化风险有潜在的临床应用价值。同样可以预测发病24小时内缺血性卒中的实质性血肿型出血转化、发病24小时内心源性脑栓塞患者的出血转化、发病3小时内缺血性卒中患者的出血转化、发病6小时内缺血性卒中患者的出血转化。预测效能高于早期缺血征象、心源性脑栓塞、大面积梗死以及其不同组合。需要进一步研究:①发病3小时内血浆MMP-9水平是否与出血转化独立相关;②能否通过使用MMP-9抑制剂扩大溶栓治疗时间窗;③发病3小时内血浆 MMP-9水平对溶栓后的出血转化有无预测作用;④血浆MMP-9水平对6小时内溶栓的出血转化有无预测作用,以了解是否可以通过血浆MMP-9的筛选提高治疗安全性,扩大溶栓治疗时间窗。⑤需要探索快速测定血浆MMP-9的方法,使临床上应用血浆MMP-9筛选溶栓病人成为可能。
黄燕花[9]2016年在《循环中KLF4、MMP9基因在急性高血压脑卒中发生发展中初步作用》文中研究表明研究背景在过去十年,脑卒中成为全球死亡和致残重要原因。在中国,每年脑卒中死亡的人数达160万,已经超过心脏病成为了致死的主要原因。脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中发病率高于出血性脑卒中,达到50-70%。众多研究已经证实高血压是脑卒中最重要的独立危险因素。高血压作为脑卒中的重要病因,高血压患者发生脑卒中的风险是非高血压患者的7倍。即使控制了脑卒中其它危险因素：吸烟、饮酒、高血糖、高血脂等,随着血压升高,脑卒中风险也增加,基础收缩压每增高10mmHg,舒张压每升加5mmHg,脑卒中发病危险分别增高30%和40%。但是,不是每个高血压病人会发生脑卒中,除了环境、生活因素外,还有其他潜在的因素导致脑卒中发生。多个研究指出,脑卒中是一种由环境、生活、遗传等多个因素共同作用引起的复杂性疾病。传统的脑血管病高危因素(高血压、血脂、吸烟、饮酒、糖尿病)仅能解释50-60%的病因,提示遗传因素在脑卒中的发生、发展过程中起着重要的作用。首先,基于双胞胎及家族的研究发现：同卵双胞胎的脑卒中发病率比异卵双胞胎高65%。有脑卒中家族史的人群发生缺血性脑卒中的危险度比无家族史的人群高75%。最新证据来自易感基因的meta分析及全基因组分析研究,已经筛选出与脑卒中相关的候选基因：MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase)、ApoE (apolipoprotein E)、PPARy (peroxisome proliferator-activatedreceptor)、PAI-1 (plasminogen Activator Inhibitor 1)、MMPs (matrix metallopeptidases、ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors)等。另外,mRNA (message RNA)携带遗传信息,基因组分析也涉及到相关基因mRNA的检测。mRNA的表达受到遗传、环境、表观遗传学等多重因素的影响,因此检测外周血相关基因mRNA能综合考虑上述多重因素的影响。综上所述,我们猜想相关基因mRNA能否更好的阐述高血压脑血管病的发生发展的过程。高血压与脑卒中关系密切,但是只有约30%的高血压患者发生缺血性脑卒中或出血性脑卒中。既往的相关研究显示：环境、基因等多重因素的差异导致发病率的差异。缺血性脑卒中的易感基因涉及：炎症反应、凝血／纤溶系统、肾素-血管紧张素系统、内皮功能障碍等,然而出血性脑卒中的易感基因涉及：血管损伤和血管发育等。近年来,越来越多的研究指出颈动脉粥样硬化是脑梗死的重要病因,而脑出血最重要的病因是高血压、动脉粥样硬化。因此从动脉粥样硬化、颈动脉不稳定斑块出发,可以解释部分高血压病人脑卒中的易感性。过去我们针对高血压脑出血患者和高血压无心脑血管并发症患者进行了miRNA (MicroRNA)基因芯片筛查,发现hsa-miR-29a-3p下调倍数最大,然后采用1miRNA靶基因分析软件对hsa-miR-29a-3p进行下游基因预测,预测到103个靶基因。通过查阅文献,发现在预测的103个靶基因中,其中KLF4 (Kruppel-like factor 4)与动脉粥样硬化相关,COL1A2参与Ⅰ型胶原蛋白合成,与动脉血管壁的抗压能力、完整性及可塑性有关,影响血管弹性从而引起脑出血,因此我们选取KLF4和COL1A2对高血压脑出血进行下一步研究。另外炎症与动脉粥样硬化密切相关,我们选取炎症基因:MMP9(Matrix metallopeptidase 9)和sCD40L(soluble CD40 ligand),对高血压脑梗死进行下一步研究。KLF4在动脉粥样硬化过程中,KLF4参与到内皮细胞功能障碍、巨噬细胞活化、血管平滑肌细胞的表型转换。KLF4能诱导血管内皮细胞产生一氧化氮合酶、血栓调节蛋白产生,从而起到抗炎、抗血栓作用。敲除KLF4的小鼠,TNF-α诱导的组织因子和黏附分子表达增加。另一方面,促炎因子IFN-γ(interferon-γ)、LPS (lipopolysaccharides)、TNF-α的过表达促进巨噬细胞活化的过程中,KLF4能被诱导表达；而抑制炎症因子TGF-β1 (transforming growth factor beta 1)过表达能抑制巨噬细胞活性,KLF4表达下调,从而起到促进动脉粥样硬化的作用。另外,KLF4是调节血管损伤有关的平滑肌细胞表型的开关。当血管受损时,KLF4上调,抑制平滑肌细胞的标志蛋白表达,促进血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转变,其增殖迁移能力增强,参与到动脉粥样硬化过程中。敲除KLF4的小鼠,其斑块中间坏死物质减少、斑块纤维帽增厚,从而增加了斑块的稳定性。COL1A2COL1A2是编码Ⅰ型胶原α2链的基因。血管壁由Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白共同维持动脉血管壁完整性、可塑性以及抗压性。既往研究表明Ⅰ型胶原蛋白在保证颅内血管壁的完整性及可塑性方面发挥更重要的作用。一般情况下,血管壁Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白同时表达,血管壁的弹性通常与这两种胶原蛋白的构成比例有关。通常Ⅰ型胶原蛋白所占比例越高,血管壁的弹性越低,进而引起血管破裂发生脑出血。MMP9MMP9属于基质金属蛋白酶家族的一员,可由单核巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞在炎症刺激下分泌,在细胞外基质的代谢调节中起重要作用。体外实验证明MMP9可以高效降解Ⅳ型胶原,Ⅳ型胶原是动脉粥样斑块基底膜和纤维帽的重要组成部分。MMP9可能通过破坏了斑块表面的纤维帽的途径,从而增加了斑块的易脆性。Sluijter等人通过组织学分析发现人颈部易损斑块组中MMP9活性和巨噬细胞数量均高于稳定斑块组。血浆MMP9水平也可作为反映颈动脉不稳定斑块的一个指标。Loftus等人对70例行颈动脉内膜切除术患者进行血浆MMP9水平的检测发现,曾有过栓塞患者MMP9明显升高。sCD40LCD40L可由激活的T细胞、血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞分泌,参与动脉粥样硬化的早期、发展期、斑块破裂期。CD40L主要有2种存在形式：膜结合型CD40L和可溶性CD40L (sCD40L),二者功能相似。sCD40L由膜结合型CD40L经蛋白水解酶分解后脱落形成。血液中测定CD4L就是sCD40L。CD40L能诱导炎性细胞分泌趋化因子、细胞因子、粘附分子等,如血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、E选择素、白介素-8、肿瘤坏死因子、干扰素等产生,这些因子参与到动脉粥样硬化过程中。sCD40L可促使巨噬细胞、内皮细胞等分泌基质金属蛋白酶,降解基质成分,使斑块纤维帽变薄,斑块易于破裂。鉴于以上理论及实验基础,本研究将包括两部分。第一部分：将对高血压脑卒中患者进行横断面研究,筛选出相关危险因素；第二部分：根据第一部分的结果,我们从炎症基因出发,采用RT-PCR(real time-polymerase chain reaction PCR)法对高血压脑卒中组和对照组的病人全血进行炎症基因相对表达量的检测,通过比较得出有差异性表达的基因。脑卒中危险因素、特异性表达炎症基因可能作为高血压脑卒中高危人群筛选,同时也可以为后续的发病机制提供理论基础,也有助于我们理解高血压脑卒中的发生、发展的病理机制。第1章高血压脑卒中患者相关危险因素分析目的：研究高血压脑出血、高血压脑梗死(主要是动脉硬化相关性脑梗死)的危险因素,筛选出与高血压脑卒中相关的危险因素。方法：2013年1月-2014年12月期间神经内科收治的有高血压病史首次脑卒中患者(137例脑梗死和20例脑出血)和同期心内科收治的高血压无心脑血管疾病的患者(41例)。具体纳入标准：(1)高血压脑出血组：有高血压病史即在安静、清醒的条件下,采用标准的测量方法,至少3次非同日血压值达到或超过收缩压140mmHg和(或)舒张压90mmHg,首次发生脑出血的患者,发病在七天内,排除先天动静脉畸形、动脉瘤、血管炎、外伤等其他原因引起的脑出血患者；(2)高血压脑梗死组：有高血压病史,首次发生脑梗死患者,发病在七天内,排除动脉炎所致的脑梗死(包括感染性和非感染性)、有明确栓子来源的脑栓塞(包括房颤、感染性心内膜炎、空气等)及其他原因引起的脑梗死患者；(3)高血压对照组：有高血压病史,未发生过心脑血管意外。共同的排除标准：肿瘤、严重心肝肾及血液系统疾病、自身免疫性疾病、其他部位的急慢性炎症。对入组的病人进行以下资料的统计：年龄、性别、吸烟、饮酒、糖尿病史、是否服用降压药并将血压严格控制在目标范围、降血脂药、抗血小板药、入院时舒张压、收缩压、血脂(胆固醇、甘油叁脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)、是否有左室肥大(心脏彩超)、颈动脉斑块形成、是否有颈动脉不稳定斑块(颈动脉彩超)。结果：1.规律服用降压药并将血压严格控制目标范围在高血压脑出血组(P--0.002)和高血压脑梗死组的构成比较低(P--0.015)。2.高血压患者中,合并左室肥大其缺血性脑卒中发病率的风险增加了4.94倍(P=0.02)；合并颈动脉不稳定斑块其缺血性脑卒中风险增加了2.33倍(P=0.017)。3.高血压脑出血和高血压患者对比,有统计学差异的是年龄、入院时舒张压。高血压脑出血患者发病年龄相对较小、舒张压较高,经Logistics回归分析后,年龄和舒张压均与高血压脑出血无关。结论：1.规律服用降压药并将血压严格控制目标范围是高血压脑出血和高血压脑梗死的保护因素。2.动脉粥样硬化、颈动脉不稳定斑块是高血压缺血性脑卒中的重要发病原因。3.左室肥大是高血压缺血性脑卒中的危险因素。第2章动脉粥样硬化炎症基因和COL1A2与高血压脑卒中发生发展的分析目的：探索动脉粥样硬化相关的炎症基因和COL1A2是否与高血压脑卒中相关,进而更好了解炎症基因和COL1A2在高血压脑卒中的发生、发展中可能所起作用。方法：1.2015年1月-2015年12月期间神经内科收治的有高血压病史首次脑卒中患者(45例脑梗死和10例脑出血)和同期心内科收治的高血压无心脑血管疾病的患者(30例)。纳入标准、排除标准、采集资料参考第一部分。2.入组的病人于入院第二天抽取空腹外周血2ml,所有血标本均于2小时以内加入TRIzol试剂,然后进行RNA提取。利用RT-PCR法对MMP9、KLF4、 sCD4L、COL1A2相对表达量进行检测。3.比较高血压脑梗死、高血压脑出血、高血压对照组的MMP9 mRNA、KLF4 mRNA、sCD40L mRNA、COL1A2 mRNA相对表达量,筛选出有差异表达的基因,再探索差异性表达基因与颈动脉不稳定斑块的相关性。结果：1.经过Logistics回归分析后,MMP9 mRNA与高血压脑梗死(OR=1.82,P=0.019)和高血压脑梗死(OR=1.9,P=0.048)相关,KLF4 mRNA仍然与高血压脑梗死相关(OR=1.64,P=0.024)。2.外周血循环KLF4 mRNA和MMP9 mRNA的表达量在颈动脉斑块形成组和无颈动脉斑块形成组差异无统计学意义,外周血循环KLF4 mRNA和MMP9 mRNA的表达量在颈动脉不稳定斑块组和颈动脉稳定斑块组差异无统计学意义。结论：1.差异性表达的KLF4和MMP9可能作为高血压缺血性脑卒中的分子生物标志物：1.可能作为高血压患者中缺血性脑卒中高危人群的筛查,即KLF4和MMP9参与脑梗死的发病机制中,但是由于动脉粥样硬化是一个复杂的过程,仅参考KLF4和MMP9不能很好的反映动脉粥样硬化,也就是KLF4和MMP9不能很好地反映颈动脉斑块形成、颈动脉斑块的不稳定性,KLF4和MMP9可能通过其它途径参与到脑梗死的病理生理过程中,即脑梗死后基因的应激性上调。2. MMP9 mRNA在高血压脑出血患者中表达上调,可能参与到高血压脑出血的发生发展中。3.外周血循环KLF4 mRNA和MMP9 mRNA与颈动脉斑块形成、颈动脉不稳定斑块可能无关。
王文华, 林莉[10]2012年在《缺血性脑卒中患者血浆基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶抑制剂-1水平的变化》文中认为目的探讨缺血性脑卒中患者治疗前后血浆基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平的变化。方法选择50例缺血性脑卒中患者(观察组),予以控制颅内压、降血压和血糖、抗血小板聚集、改善脑局部微循环等常规对症支持治疗,连用两周。观察患者治疗前后血浆MMP-9和TIMP-1水平的变化,并进行临床疗效评定。另选择同期我院体检中心的健康体检者30例作为对照组。结果观察组患者治疗前血浆MMP-9和TIMP-1水平明显高于对照组(P均<0.01)。治疗1、2周后,观察组患者血浆MMP-9和TIMP-1水平较治疗前明显下降(P<0.05)。观察组脑卒中灶大面积组MMP-9和TIMP-1水平明显高于小面积组(t=2.24、2.41,P均<0.05)。同时观察组治疗1、2周后,脑卒中灶面积均较治疗前逐渐缩小(P均<0.05),治疗两周后痊愈21例,显着进步13例,进步9例,无效7例,临床总有效率为86.0%。结论缺血性脑卒中患者存在血浆MMP-9及其抑制剂TIMP-1异常升高,其水平与脑卒中灶面积呈正相关,血浆MMP-9和TIMP-1水平可作为缺血性脑卒中患者治疗疗效随访的指标。通过调节MMP-9和TIMP-1水平,可为缺血性脑卒中防治提供一种新的方法。
参考文献：
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[5]. 脑梗死动脉粥样硬化斑块稳定性与血浆MMP-9、TGF-β1、TIMP-1表达相关性研究[D]. 姚环. 中南大学. 2014
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[9]. 循环中KLF4、MMP9基因在急性高血压脑卒中发生发展中初步作用[D]. 黄燕花. 南方医科大学. 2016
[10]. 缺血性脑卒中患者血浆基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶抑制剂-1水平的变化[J]. 王文华, 林莉. 中国现代医生. 2012
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