金英
四平市政府投资项目服务中心 136000
［摘要］本研究中美沙拉嗪的合成以水杨酸为原料，采用浓硝酸/冰醋酸作为硝化剂，合成5-硝基水杨酸，再用铁粉还原制得。该抗结肠炎药美沙拉嗪合成的技术路线，相比传统的合成路线要简易得多，不仅其对设备腐蚀性小，反应条件温和，而且收率高，很适合工业化生产。
［关键词］美沙拉嗪；合成；研究；5－硝基水杨酸
Study on the improvement of the synthesis of anti colitis drug and the United States
Jin Ying
Siping City Hall investment project service center 136000
[Abstract]：In this study, the synthesis of the Chinese and American salad with salicylic acid as raw material, using concentrated nitric acid / glacial acetic acid as a nitrification agent, 5- nitro acid, and then iron powder reduction. The technology route for the synthesis of the anti colitis drug is more simple than the traditional synthetic route, which is suitable for industrial production.
[Keywords]：Us salad;Synthesis；Research；5 - Nitro salicylic acid
美沙拉嗪(Mesalazine)，又被称为马沙拉嗪，即5-氨基水杨酸(5-ASA)，为治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分，可在轻中度溃疡性结肠炎以及溃疡性结肠炎的维持治疗中使用，对肠粘膜的炎症起显著抑制作用，对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳[1]。本研究以水杨酸等为原料，采用浓硝酸/冰醋酸作为硝化剂，合成5-硝基水杨酸；再用铁粉还原制得。
美沙拉嗪的合成方法较多，其主要制备方法包括了3种：一是采用Kolbe合成法合成，二是水杨酸重氮化和偶氮反应后还原合成，三是采用硝基还原法进行合成。这些合成方法都有各自的优点和存在，对现代大规模进行工业化生产产生了一定程度的影响。（1）Kolbe合成法：该方法的优点咋爱与对环境污染较小，并且收率较高，其不足之处在于对生产设备的要求较高，反应需要进行高压操作，最麻烦的是氨基苯酚属于有毒制作原料，并且该方法对分离提纯有着非常严格的要求；（2）水杨酸重氮化合偶氮反应还原法的优点在于操作方便、收率高，但其明显的短处是反应中使用的苯胺毒性较大，环境污染较大；（3）硝基还原法与前两众合成办法相比，其优势明显，适用于更广的范围，由于该方法在原料上较易获取，且生产成本上比前二者都要低，具有一定的实用价值[2,3]。
本文在制作合成美沙拉嗪的流程上，即吸收传统的混酸（浓硫酸+浓硝酸）法合成的优点基础上进行了一定改进，改进后的合成路线路更加简便，操作简单，条件温和，收率更高，适合工业的规模化生产，合成路线如图1所示。
图1美沙拉嗪的合成路线图
1材料与方法
1.1仪器
显微熔点测定仪(WＲX－4型，上海易测仪器设备有限公司生产)，三用紫外仪（2F－2型，上海市安亭电子仪器厂生产)；集热式恒温加热磁力搅拌器（DF－101B型，巩义市予华仪器有限责任公司生产）；紫外可见分光光计（TU-1950系列，北京普析通用仪器有限责任公司生产）；精密酸度计（pHS-2C型，上海精科雷磁厂生产)；JA1003N电子精密天平（JA1003N，上海佑科仪器仪表有限公司生产）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司生产）。
1.2药品
浓硝酸、冰醋酸、浓盐酸、亚硫酸氢钠、乙腈、甲醇、氢氧化钠、磷酸二氢铵、磷酸、水杨酸、铁粉、无水碳酸钠。
2实验方法与结果
2.1 5－硝基水杨酸的制备
材料准备：100mL三颈烧瓶中分别依次加入水杨酸6.9g和水20mL。然后安装回流装置，然后（1）加热搅拌温度至50～55℃时，固体全溶。缓慢滴加9mL68﹪硝酸和1g冰醋酸的混合液，边滴加边搅拌。（2）将温度控温在70～75℃，反应2h左右，停止反应，然后将反应液倒入60mL水中，并置于冰水浴，等到固体成功析出后进行过滤，然后对滤饼使用热水进行重结晶。
结果得到干燥得淡黄色结晶性粉末约7.60g，产率为82.9﹪，mp．233.5～235.7℃。
2.2美沙拉嗪的合成
将浓度在36﹪～38﹪的1.5mL浓盐酸与25ml水依次加入到100mL三颈烧瓶中。然后：（1）安装回流装置，加热至温度约60℃，然后将4.2g铁粉的1/3量加入，并加热回流，3～4min后体系将产生气泡，然后将3.05g 5-硝基水杨酸的1/3量加入到烧瓶，并搅拌5min左右。再将剩余的铁粉与 5-硝基水杨酸氛围2批，每隔5min加入上述体系中。（2）当温度升高到95～100℃，反应在1.5h左右，反应停止反应，趁热采用氢氧化钠对溶液pH进行调节，当固体析出时，进行抽滤，并采用蒸馏水对滤饼进行冲洗，2次。（3）滤液为橘黄色，采用pH试纸检测，确定为碱性后将0.35g保险粉加入到滤液中，搅拌均匀后，对pH值进行调节，当pH为6时，绿叶中晶体开始析出，当pH降至3～4，则大量固体析出。（4）待冷却结晶后，进行抽滤，将滤液摒弃，在滤饼中加入50ml热水溶解，然后加入NaHSO3 0.15g搅拌，然后加入活性炭适量，加热约5min，然后进行抽滤，使用热水对滤饼进行洗涤，并将其迅速置于烧杯，用冷水浴结晶，然后进行抽滤与干燥。
结果获得白色的针状晶体约1.76g，产率69.02﹪，mp．283.0～286.5℃。
3讨论
3.1硝化反应
需要注意的是在实验过程中，硝酸用量不能过多，因为随着反应温度越高，副产物增多，会导致产率下降．多余的硝酸在加热时分解放出二氧化氮，同时增加了副产物的生成．另外，要对反应时间做好恰到好处的把握。当温度大于90℃时，副反应增加，且体系呈棕黑色，导致产品纯度大大降低．若反应时间太短，则大部分产物为3-位取代产物．若反应温度低于65℃，反应缓慢，收率较低[4]。
3.2还原反应
在这个阶段，制备美沙拉嗪时，pH值的调节具有非常重要的意义，因为若调节不恰当将会造成产率降低。由于采用Fe+HCl还原后产生的铁泥呈粘稠状，因此易在抽滤过程中发生堵塞，降低抽滤速率。而盐酸的作用是保险粉使还原更彻底，NaOH使产品成钠盐，待溶于水中后分离更容易，后用硫酸酸化使产品析出[5]。此外，应注意的是美沙拉嗪在冷水中并不溶解，而溶于热水，并在热乙醇、醋酸中微溶，溶于四氢呋喃与CCl4。
4结语
本文研究的主要内容是“改进传统的合成办法”对传统的混酸，即浓硫酸与浓硝酸法合成美沙拉嗪进行了改进，该合成路线中，将浓硝酸、冰醋酸作为了硝化剂，有效合成了5-硝基水杨酸这一中间体，并且在盐酸条件下，通过铁粉的使用还原得到美沙拉嗪。研究这种合成路线的意义和价值在于，该合成方法相比传统混酸合成，操作简单，对设备腐蚀较小，且反应的条件温和，容易掌控，而产率较高．加上浓硝酸、冰醋酸和水杨酸的价格低廉，因此较为适合工业规模化生产。
参考文献
[1]肖梦媛.美沙拉嗪实验室合成方法研究[J].科教导刊(上旬刊),2013,(6):186-187.
[2]李继,于海涛,王莉,等.离子色谱法测定奥沙拉嗪钠原料药中甲磺酸的含量[J].药物分析杂志,2013,(8):1359-1361.
[3]孟江平,郑霞.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究[J].重庆文理学院学报(社会科学版),2013,(5):73-75.
[4]范一楠.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究[J].科技致富向导,2015,(2):213.
[5]许崇摇,韦贵云,黄兴振.药物化学实验合成美沙拉嗪的方法改进[J].中国医药科学,2014,(16):42-43.
论文作者:金英
论文发表刊物:《医师在线》2015年11月第22期供稿
论文发表时间:2016/1/28
标签：水杨酸论文; 沙拉论文; 硝酸论文; 硝基论文; 冰醋酸论文; 铁粉论文; 收率论文; 《医师在线》2015年11月第22期供稿论文;