西藏军区总医院输血科 850007
摘 要：为了探讨糖类抗原（CA）153、糖类抗原（CA）199、糖类抗原（CA）125、糖类抗原（CA）724血清水平检测在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌及鼻咽癌患者诊疗过程中的临床价值，采用化学发光免疫分析系统检测健康对照组及经临床确诊的肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌及鼻咽癌患者血清CA153、CA199、CA125、CA724水平。测得结果为肺癌组CA153、CA125水平高于健康对照组，差异有统计学意义（t=2.824，t=6.026，P＜0.05）；乳腺癌组CA153、CA125、CA724水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（t=8.178，t=3.142，t=2.222，P＜0.05）；胰腺癌组CA153、CA199、CA125水平高于健康对照组，差异有统计学意义（t=2.554，t=3.963，t=2,522，P＜0.05）；CA199在胰腺癌组的阳性率达94.3％；食道癌组CA199水平高于健康对照组，差异有统计学意义（t=3.455，P＜0.05）；鼻咽癌组CA125水平高于健康对照组，差异有统计学意义（t=3.329，P＜0.05）。得出结论为CA153、CA199、CA125、CA724检测在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌及鼻咽癌等肿瘤早期诊断中具有重要的参考价值。
关键词：肿瘤标志物；肺癌；乳腺癌；胰腺癌；食道癌；鼻咽癌
近几年来，癌症已逐渐成为常见的重大疾病之一。其中，肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占恶性肿瘤首位。而近年来我国的发病率和病死率呈上升趋势。近年来有文献报道糖类抗原系列对癌症的诊断有较高的价值，在临床上对于疑似肺癌的患者，检测相关糖类抗原以明确诊断的研究已有报道。乳腺癌已成为严重威胁女性身心健康，甚至危及女性生命的重大疾病，早诊早治是提高乳腺癌治愈率和降低病死率的关键。胰腺癌是多发的恶性肿瘤，发病率近年来有所增加。有关报告显示，胰腺肿瘤的手术成功率只有30 %左右，且术后五年生存率低[1]，因而胰腺癌的早期诊断极为重要。食道癌是常见消化道肿瘤，死亡率在全球位居第六位。据统计，2012年全球有45.5万例新发食道癌病例和40万例死亡病例[2]，已成为人类重大疾病之一。近年来鼻咽癌的发病率呈上升趋势。研究发现，中国鼻咽癌分别占全球鼻咽癌发病和死亡的38.29 %和40.14 %，发病率和死亡率高于世界平均水平（1.2/10万，0.7/10万），分别位列发病和死亡顺位的第18位和23位[3]。近年来的报道显示，肿瘤标志物对肿瘤的诊断、治疗及预后具有重要价值。本文采用化学发光免疫分析系统定量检测肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌及鼻咽癌患者的肿瘤标志物糖类抗原（CA）153、糖类抗原（CA）199、糖类抗原（CA）125和糖类抗原（CA）724的水平，探讨单项检测和联合检测的意义及其在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌及鼻咽癌患者诊疗过程中的临床价值，现报道如下。
1.资料与方法
1.1 一般资料
以CA153大于23.4U/L，CA199大于35U/L，CA125大于37U/L，CA724大于6.7U/L为阳性标准，收集2016年9～12月重庆市新桥医院确诊癌症患者377例，其中肺癌142例，男85例，女57例，平均年龄59岁；乳腺癌135例，平均年龄52岁；胰腺癌35例，男13例，女22例，平均年龄59岁；食道癌40例，男26例，女14例，平均年龄62岁；鼻咽癌25例，男17例，女38例，平均年龄41岁。健康对照组60例，平均年龄28岁，经临床确诊无心、肝、脾、肺、肾等重要器官疾病，并且确诊无肺癌，乳腺癌，胰腺癌，食道癌及鼻咽癌。
1.2 试验方法
空腹采集静脉血3ml，自凝后分离血清，采用化学发光免疫蛋白分析仪检测血清CA153、CA199、CA125和CA724水平。试剂由贝克曼库尔特商贸有限公司生产。严格按仪器和试剂盒所提供的说明书操作。
1.3 统计学方法
所得数据使用SPSS19.0统计软件包进行统计分析，计量资料用均数±标准差（ ±s）表示，组间比较采用t检验。
2..结果
2.1 CA153、CA199、CA125、CA724水平
肺癌组CA153、CA125水平高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CA199、CA724水平与健康对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；乳腺癌组CA153、CA125、CA724水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CA199水平与健康对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；胰腺癌组CA153、CA199、CA125水平高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.02），CA724水平与健康对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；食道癌组CA199水平高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CA153、CA125、CA724水平与健康对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；鼻咽癌组CA125水平高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CA153、CA199、CA724水平与健康对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 CA153、CA199、CA125、CA724血清水平（U/L）
2.2 CA153、CA199、CA125、CA724阳性率
肺癌组以CA153阳性率最高，为68.2 %，且与健康对照组相比差异有统计学意义（P＜0.01）；乳腺癌组以CA153阳性率最高，为76.1%，且与健康对照组比较差异有统计学意义（P＜0.001）；胰腺癌组以CA199阳性率最高，为94.3%；食道癌组以CA199阳性率最高为42.5%，且与健康对照组比较差异有统计学意义（P＜0.002）；鼻咽癌组以CA724阳性率最高，为24%，但与健康对照组比较差异无统计学意义（P＞0.2）。CA153阳性率以乳腺癌最高，CA199阳性率以胰腺癌最高，CA125阳性率以肺癌最高，CA724阳性率以乳腺癌最高，见表2。
表2 各癌症组CA153、CA199、CA125、CA724阳性检出率[n或n(％)]
2.3 联合检测
针对肺癌组，乳腺癌组，胰腺癌组，食道癌组及鼻咽癌组测得的血清糖类抗原水平，联合检测分析结果如下。
肺癌组差异具有统计学意义的两项指标CA153、CA125联合检测，阳性率达75.2 %，且如表3，CA153、CA199、CA125均高于正常组水平，故联合检测效果要好于任一单项检测。横向比较表1，得表2，CA153及CA125平均水平水平高于健康对照组，且差异均具有统计学意义。胰腺癌组CA199阳性率高，达94.3 %，且平均水平高于健康对照组，在临床诊断的联合检测中具有重要价值。食道癌组仅CA199与对照组差异有统计学意义，平均水平高于健康对照组，呈阳性，其他单项检测在食道癌的诊断中未见明显临床意义，联合检测阳性率未见明显提高。鼻咽癌组CA125水平与健康对照组相比差异有统计学意义，而阳性率却以CA724水平最高，平均水平均未呈阳性，联合检测CA125和CA724，阳性率未见明显提高。
表3 肺癌组CA153、CA199、CA125、CA724血清水平（U/L）
3. 讨论
肿瘤的早期诊断是提高治愈率的关键，如何早期发现恶性肿瘤以降低病死率成了肿瘤防治的重点。除临床征象及影像学手段之外，通过肿瘤标志物早期筛查出恶性肿瘤备受关注。肿瘤标志物主要指肿瘤细胞分泌或脱落到体液及组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入体液或组织中的物质。这些物质正常人体内缺乏或含量极低，通过检测其含量协助临床对肿瘤的诊断、指导治疗、检测复发、转移及判断预后具有重要意义[4]。不同类型的肿瘤标志物可以出现在不同类型的肿瘤细胞中，而同一种肿瘤细胞也可以出现2个以上的肿瘤标志物[5]，因此对肿瘤标志物的联合检测越来越受到医学界的广泛重视。一般认为，由于癌细胞具有抗原性和细胞特性，一种肿瘤常可出现多种肿瘤标志物，单项检测在诊断的特异性上较低，多项联合检测特异性较高。化学发光免疫分析系统血清肿瘤标志物检测具备操作方便，患者痛苦小等优点，易于被患者接受，因而也越来越普及。
CA153是从转移性乳腺癌中分离的一种肿瘤相关抗原，它是一种分子量为300000～450000的大分子糖蛋白，其抗原决定簇由糖和多肽两部分组成，对乳腺癌具有明显的肿瘤和器官特异性，可用于乳腺癌的诊断、疗效判断和预后评估。96%的患者局部或全身复发乳腺癌时，CA153表达明显早于放射学和临床各项检测指标[6]。CA153是目前应用于临床较多的乳腺癌血清标志物，也是目前公认的对乳腺癌较为特异的肿瘤标志物。本研究显示，乳腺癌患者组的CA153水平明显高于健康对照组，阳性率达到73.3 %，CA153水平的平均值也明显高于健康对照组，对于乳腺癌的诊断具有一定的价值。有资料证实，CA153也存在于肺腺癌内，本研究证实CA153也存在于肺癌患者中，阳性率达68.2%，与以往研究报道一致。同时研究证实，CA153测定对肺部良性疾病患者假阳性率低，故肺部疾病患者血清CA153异常升高，则基本可以判断为肺癌[6]。本研究显示，在胰腺癌组，CA153水平与健康对照组相比较，差异有统计学意义，表明胰腺癌组CA153表达水平高于健康对照组，但并未达到阳性标准，因而也不具有一定的临床意义。而在食道癌和鼻咽癌组，CA153的表达水平与健康对照组差异并无统计学意义，因而临床意义也不大。
CA199是一种黏蛋白型糖蛋白肿瘤标志物。由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名。正常血清含量较少，多种消化系统肿瘤细胞大量表达，亦称胃肠癌相关抗原，存在于胰腺、胆道、胃肠等上皮细胞中，由癌细胞产生后经胸导管引流入血液循环。因此CA199对消化系统恶性肿瘤诊断优于其他肿瘤标志物。研究发现CA199的水平与胰腺癌的发展阶段直接相关，初始阶段血CA199已有提高，后续阶段并无更大变动[7]。同时CA199对预后判断也有一定的价值，CA199水平越高，其平均生存期越短，而CA199低者，预后较好[6]。本研究结果显示，胰腺癌患者中CA199阳性表达率达100%，与文献报道一致。食道癌组CA199水平高于健康对照组，但升高水平显著低于胰腺癌组，食道癌组的阳性率也远远低于胰腺癌组阳性率。胰腺癌组CA125水平高于健康对照组（P＜0.02）但其省升高水平显著低于CA199（P＜0.05）。而在肺癌、乳腺癌及鼻咽癌组中，CA199水平与健康对照组相比较，差异无统计学意义，由此可见CA199测定对胰腺癌诊断有重要意义。
CA125是一种相对分子质量较大的糖蛋白抗原，有人类卵巢浆液性囊腺癌细胞接种家鼠免疫，通过淋巴细胞瘤杂交而获得的单克隆抗体OC125识别而得名，主要存在于胎儿体腔上皮分化而来的心包积液、腹膜等组织。这些抗原还发现在胎儿组织、成人正常气管、支气管上皮、输卵管、子宫颈、子宫内膜上皮等中存在；孕妇的血清、乳液、宫颈分泌物中也发现其存在。怀孕期间，部分孕妇血清CA125含量会一过性增高，在6～7周时达到高峰，随后逐渐降至正常，可能受绒毛膜或者胎盘脱落的蜕变细胞影响。有研究表明，CA125的水平以卵巢癌的阳性率最高，其次为肝癌、肺癌、胰腺癌、胆囊癌，乳腺癌、食道癌、胃癌、肠癌中血清表达则相对较低[8]。本研究结果表明，肺癌、乳腺癌、胰腺癌患者的CA125水平高于健康对照组，阳性率分别为45.5%、33.3%、20%，表明CA125在对肺癌、乳腺癌及胰腺癌的诊断有一定的参考价值，与先前报道相符。而在鼻咽癌组，CA125水平与健康对照组相比较，差异有统计学意义，表明鼻咽癌组表达水平高于健康对照组，但并未达到阳性标准，因而也不具有一定的临床意义。资料证实，血清CA125在多种肿瘤中均有一定的阳性表达，尤其以卵巢癌、肝癌、肺癌表达阳性率为高，并且在高表达的肿瘤中，血清CA125的表达与肿瘤的分期也密切相关，分期越晚表达越高。此外，还有研究表明，盆腔肿瘤和肺癌患者经过手术、有效的放疗、化疗后，血清CA125的表达水平可明显降低，直至正常；如果疗效差，则其不降反升。[8]因此，血清CA125检测用于肿瘤疗效的评价、治疗后复发检测具有实际意义。
CA724是一种由cc49和B72.3两株单抗识别的黏蛋白样高分子量糖蛋白，研究报道，其异常升高多见于各种消化道肿瘤、卵巢癌等，尤其对胃癌检测的特异性较高，近年来发现其在对胰腺癌的诊断中也具有一定的价值。本研究结果显示，CA199在乳腺癌的表达水平高于健康对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05），而在肺癌、胰腺癌、食道癌及鼻咽癌中表达水平有所增高，但差异不具有统计学意义。但有研究表示，CA724在肿瘤诊断中特异性低，单独检测对临床诊断的意义不大，而在联合检测中，联合检测CA724和其他肿瘤标志物，对临床恶性肿瘤的诊断则具有一定的参考价值[9]。
多项临床研究提示CA125对肺癌的诊断有较高的价值。有文献报道肺癌患者血清CA153含量较肺良性疾病患者明显增高。谭丽珍[10]等检测了一组非小细胞肺癌患者CA199水平，结果显示血清CA199水平在NSCLC患者显著高于健康对照组。相关研究也显示结果类似。朱旭[11]等检测了肺癌患者及健康体检者血清中CA153、CA199、CA125的含量。结果显示肺癌患者三项指标联合检测的阳性率分别为92.1%（70/76），健康体检组的三项指标未检测出一例阳性者。实验结果同本研究相符。所以，CA153、CA199、CA125三项指标的联合检测，可提高对肺癌的诊断率，如应用到对肺癌高危人群的体检中，可及时作出诊断、及早发现患者，并可避免延误治疗。
本研究提示，CA153和CA125在乳腺癌的诊断中都具有一定的临床参考意义，资料证实，各单项指标中，CA153对乳腺癌的敏感性和特异性均较好，但易琳[12]等研究表明，联合检测CA153、CA125可明显提高对乳腺癌的敏感性和特异性，并且各项性能指标均趋于平衡。在其研究数据中显示，在ROC曲线诊断性分析上，单项指标CA153的ROC曲线下面积大于CA125，说明CA153对乳腺癌的诊断效能优于CA125，但CA153的ROC曲线下面积仅为0.774，说明CA153单项指标对乳腺癌的诊断价值一般，而联合检测的曲线下面积高于任何一个单项指标，提示联合检测的诊断性能优于单项指标，结果与本研究相符。但值得注意的是，有报道称，联合检测在提高诊断敏感性的同时，特异性略有下降，因此，再利用CA153、CA125联合检测的时候要注意假阳性的问题，必要的时候要结合临床症状及其他检查，做出正确的诊断[12]。此外，研究证实，CA153的表达水平与乳腺癌的临床分期密切相关，CA153在早期乳腺癌患者中呈现低表达，而在晚期患者中呈现高表达[12]，这就提示糖类抗原的检测对乳腺癌的分期具有一定的参考价值。
本研究提示，胰腺癌组的CA199和CA125水平高于健康对照组，且差异具有统计学意义，其中CA199的阳性率达到94.3 %。同时据田力[13]等的实验研究证实，就单项指标检测而言，CA199的敏感性和特异性均最高。但其研究同时也表明，联合检测CA199、CA125在诊断胰腺癌方面无论特异性还是敏感性都有显著地提高。
本研究中，CA199在食道癌组高于健康对照组，差异有统计学意义，阳性率也以CA199最高，所以CA199对食道癌的诊断的参考意义，不可忽视。研究表明，食道癌患者的血清CA199表达水平与食道癌的恶性程度、诊疗效果及预后判断具有重要参考价值，而CA125的升高与健康对照组差异无统计学意义[14]，与本研究结果一致。因而在联合检测方面，临床价值有待进一步研究。
本研究中，综合比较四项糖类抗原在鼻咽癌患者血清中的表达水平及阳性检出率，CA125表达水平虽高于健康对照组，且差异有统计学意义，但阳性率却不高，CA724阳性率最高，但与健康对照组差异无统计学意义，故可以初步判断，糖类抗原的检测包括联合检测对鼻咽癌的诊断、疗效及预后判断价值局限,有待进一步研究。
综上所述，作为肿瘤标志物之一的糖类抗原以期方便、快捷、创伤小等特点而越来越被广泛应用。糖类抗原对恶性肿瘤具有一定的敏感度和特异性，在对恶性肿瘤的诊断、诊疗及预后判断中发挥着重要的临床价值。
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论文作者:张泉
论文发表刊物:《中国医学人文》2017年第6期
论文发表时间:2017/8/31
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