（1青海大学；2青海大学附属医院心血管内科 青海西宁810000）
【摘要】 随着碘对比剂在心血管病诊疗中应用的不断增多，碘对比剂引起的不良反应及其危险性已备受关注。对比剂急性肾损伤（CI-AKI）也引起临床上越来越多的关注。肾脏血流动力学变化引起的髓质缺氧和肾小管毒性被认为是CI-AKI可能发病机制。相关检测指标除血清肌酐（SCr）外，中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）、胱抑素 C（Cys C）、肾损害分子- 1（KIM- 1）、尿N-乙酰-β- D氨基葡萄糖苷酶（NAG）和微小核糖核酸（mi RNA）是最有前景的早期预警标志物。该文就 CI-AKI早期诊断指标做一综述，为临床早期预防 CI-AKI提供依据 。
【关键词】 对比剂急性肾损伤；早期预警；标志物
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）18-0420-02
碘对比剂的使用引起的急性肾损伤（contrast induced acute kidney injury，CI-AKI）一般定义为除外其他因素，对比剂使用后血肌酸酐水平与基线相比升高 25% 或 0.5 mg/dl。其发生率根据患者的危险因素，使用造影剂类型和剂量以及放射性治疗的类型而在0％~24％之间[1]。特别是肾功能受损患者，具有内皮功能不全的患者，糖尿病患者和没有充分水化的患者发生风险明显升高[2]。
1.发病机制
CI-AKI 虽然具有重要的临床意义，但是其发病机制目前尚未完全阐明。CI-AKI 的潜在机制包括直接细胞毒性的作用，自分泌和旁分泌因子干扰了肾血流动力学，流变学特性改变影响了肾血流动力学和肾小管动力学，以及局部组织缺氧。其中，肾髓质的缺氧是 CI-AKI 发生的关键机制。虽然这些机制共同作用导致了 CI-AKI 的发生，但是各种机制的重要性随着使用的对比剂、患者存在的危险因素的种类和程度以及患者的水化状态的不同而不同[3，4]。
2.早期预警标志物
使用碘对比剂后一旦发生急性肾损伤不但影响长期预后，还大大延长患者住院时间、增加治疗费用，加重患者痛苦，故CI-AKI的早期诊断有助于临床医师早期采取措施预防疾病的进一步发展[5]。
2.1 血清肌酐 2012 CAR《造影剂肾病的预防共识指南》更新版以及2014年《碘造影剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》中提出的CI-AKI的诊断标准，将血清肌酐变化作为评判应用造影剂后急性肾功能损害的主要指标，而且血清肌酐是目前衡量肾脏功能情况使用最广泛的化验指标[6-7]。但患者质量、性别、年龄等多种因素改变都会影响血清肌酐的变化，且只有当GFR下降 50% 以上时，血清肌酐才会升高并超过正常范围，这时已经造成肾实质的损伤，故血清肌酐并不能为CI-AKI的早期诊断提供依据。
2.2 血清尿酸：尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症可能是心血管疾病的一个危险因素[8-9]。血清尿酸水平升高是各种病理过程，如血管内皮功能障碍，炎症相关，肾素血管紧张素系统激活，一氧化氮系统受到抑制，而导致氧化应激增加[10-11]。如前面提到的，所有这些都是CI-AKI可能的发病机制。综上所述，可以得出这样的结论，高尿酸血症与CI-AKI的发病可能密切相关。Mendi[12]等的临床研究结论指出，血清尿酸预测CI-AKI发生发展的敏感性为70%，特异性为67%，故血清尿酸可以作为CI-AKI早期的独立预测因子。
2.3 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白( Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL ) NGAL是载脂蛋白超家族成员中一个25 kDa的蛋白质，血清 NGAL 正常情况下在人体的肾脏、消化道、呼吸道等上皮细胞组织中低水平表达，且 NGAL 分子量很小不容易被降解因此当上述组织器官上皮细胞受损后，NGAL 即会大量释放，在其血液和尿液中可以很容易早期检测到其水平的变化。NGAL表达开始于体外循环手术后2h内，这比血清肌酐水平发生变化所需的时间要早得多，该性质使 NGAL 成为急性肾损伤的早期标志物[13] 近年来，有研究已经确定，在胚胎肾时期，血清 NGAL 能够促进肾单位的形成，当肾功能遭到破坏造成肾功能衰竭时，血清 NGAL 即会大量释放，并有诱导保护肾脏功能的作用，在近端肾小管受到破坏损伤时，血清 NGAL 值的水平较正常情况下上升了 7-16 倍甚至更多，人尿中 NGAL 值的水平上升了 25-100倍甚至更多[14]。Quintavalle 等[15]对 458 例合并危险因素患者进行研究，检测他们使用造影剂后 2、6、24、48 h的血、尿 NGAL水平，结果显示，6h内血NGAL＜17μg/L尿 NGAL＜20 μg/L排除AKI的可靠指标。
2.4 肾损伤因子( Kidney injury molecule-1，KIM-1) KIM-1是一类主要表达于T细胞表面的I型跨膜糖蛋白，在生理情况下，KIM-1在正常肝、肾、脾等器官中微量表达。但肾脏受损后，肾小管上皮细胞中KIM-1表达明显增多[16]。相关研究表明，在高剂量氟饮水损伤的大鼠模型及注射碘对比剂大鼠，监测不同时间段尿 KIM-1浓度及肾脏组织病理学发现，伴随早期肾近端肾小管损伤而肾功能无变化时，尿KIM-1已明显升高［17，18］。研究［19］表明，尿 KIM-1 有助于鉴别缺血性急性肾损伤和肾前性或慢性肾功能不全，是一种敏感性和特异性均较高的早期急性肾小管损伤标志物。且KIM-1不受尿液理化性质改变的影响，有望成为判断急性肾损伤和CIN的早期损害生化指标。同时，KIM-1也被美国食品药品管理局作为判断临床前期药物临床试验肾损伤判断标准之一［20］。尿KIM-1在AKI的早期预测显示出良好的潜力。
2.5血清胱抑素C 血清胱抑素C是一种由122氨基酸构成的，13 kDa的蛋白质，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员。它是在所有真核细胞中表达的“管家”基因的产物，并以恒定的速率产生。Cys-C经肾小球自由滤过，在近曲小管重吸收并降解，不被肾小管分泌，另外，和血清肌酐相比较，血清胱抑素 C不受年龄、性别、肌肉质量、感染和炎症或肝脏疾病的影响[21]。研究［22］表明Cys-C 是一种理想的反映肾小球滤过率变化的内源性标记物，与血清肌酐相比较，能反映肾功能的早期变化，具有较高的灵敏度和特异度，并被用于肾小球滤过率的评估。该研究以血清 Cys-C升高 25% 为诊断标准，造影后24 h和造影后48 h CI-AKI的发生率均高于以血清肌酐为标准的诊断。同时研究表明此诊断标准具有较高的诊断效能，造影后 24 h和48 h的灵敏度和特异度均在90%以上，而且与血清肌酐诊断方法具有较高的一致性，与文献［23］报道一致。Cys-C目前已应用于临床中，用于评估药物等对于肾功能的影响，但目前因临床资料等的缺失，Cys-C尚未能取代血清肌酐用于肾功能的评价，还需大量临床研究资料支持。但是，Cys-C是目前最有可能取代血清肌酐成为新的早期肾功能损害评价的指标。
2.6 白细胞介素（IL） Hudzik等［24］选用行心脏介入手术患者74例作为研究对象，研究发现，入院时 IL-6水平高于基线的患者发生 CI-AKI的概率明显高于IL-6正常者，因此推测IL-6水平升高为CI-AKI的独立危险因素，但仍需进一步证实。IL-18是一种炎性细胞因子，长期以来被描述为既具有促炎性又具有抗炎性[25]。以往的研究显示，肾小球系膜细胞激活后分泌IL-18，IL-18促进细胞系膜增殖并诱导产生、释放一系列细胞因子，这些细胞因子增加了肾小球内炎性细胞的蓄积，最终导致肾小球损伤；也有相关研究表明尿IL-18是由于肾小管损伤而释放的。Li等[26]的研究表明，尿IL-18水平与术前和术后血肌酐浓度呈正相关。尿IL-8可能是CI-AKI早期预测的一个有希望的指标。
2.7 L型脂肪酸结合蛋白( L-FABP) L-FABP是一小相对分子质量蛋白，正常表达于肾脏近曲小管和直细精管，亦在肝脏大量表达，尿L-FABP 可能会受到血L-FABP 影响。一项27例儿童心脏手术前瞻性研究结果显示，11例诊断为急性肾损害患者的尿L-FABP明显升高，尿L-FABP在术后2 h开始升高，早于SCr，可用于早期急性肾损伤的诊断指标之一［27］。Gajewska 等报道 25例无肾功能损害的不稳定性心绞痛患者，行 PCI治疗后，术后2、4、12、24 及48 h 测量尿、血 L-FABP、NAGL，术后2、4 h 血 NAGL 开始升高，尿NAGL和尿 L-FABP 同样升高。两者同时升高发生在术后 4 h，一直持续到PCI 术后48 h，而血SCr 无变化，提示两者可作PCI术后早期肾小管的损伤指标［28］。因尿L-FABP不受白细胞尿和血尿的影响，因此仍可作为一个较有应用前景的 CIN 早期肾损害标志物。
3.结语
随着对比剂应用越来越广泛，及时、准确检测出对比剂对肾脏的损害，对临床预后尤为重要。病理检查虽是金标准，但不适用于临床常规。综上所述，对于对比剂急性肾损伤的早期预警并不存在最佳生化指标，我们不能只专注于寻找其中一种黄金指标，而应该结合临床多种方法观察，尽最大努力早期发现肾损伤并采取相应措施防止肾损伤的发生发展，这将是CI-AKI后期研究重点所在。
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论文作者:王伟1,刘维军2
论文发表刊物: 《医师在线》2018年9月18期
论文发表时间:2019/3/17
标签：血清论文; 损伤论文; 造影论文; 肾小管论文; 患者论文; 肌酐论文; 肾功能论文; 《医师在线》2018年9月18期论文;