1泸州医学院附属中医院肾病、内分泌科；2泸州医学院附属医院内分泌科 四川泸州 646000
摘要：自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一组由T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病（包括Graves病，桥本氏甲状腺炎，产后甲状腺炎），维生素D（Vitamin D，Vit D）能通过其活性形式参与免疫调节过程，它能抑制树突状细胞的成熟和分化，也能通过细胞因子，促进调节性T淋巴细胞的增殖，Vit D减少可能在自身免疫性甲状腺疾病的病理过程中起着重要作用。
关键词：维生素D；自身免疫性甲状腺疾病（AITD）；Graves病；桥本是甲状腺炎；产后甲状腺炎
自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一组由T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。维生素D（Vitamin D，Vit D）能通过其活性形式参与免疫调节过程，它能抑制树突状细胞的成熟和分化，也能通过细胞因子，促进调节性T淋巴细胞的增殖。研究证实，Vit D相关基因多态性与AITD相关，有资料显示Vit D减少与Graves病、桥本氏甲状腺炎、产后甲状腺炎发病相关，本文就此作一综述。
1.维生素D概述
Vit D是人体生长和发育过程中一种必需的维生素，Vit D有多种生物形式存在，而以Vit D3最为重要。
1.1 Vit D3本身无生物活性，需经过肝脏、肾脏的2次羟化，转化为1，25（OH）2D3才能发挥巨大生物效能。1，25（OH）2D3的生物效应由细胞内特异的Vit D受体（VDR）介导[1]，它是一种核受体超家族成员，Vit D受体不仅仅是存在于骨骼系统、肾脏及肠道，还存在于免疫系统、生殖系统、内分泌系统、肌肉、大脑、皮肤及肝脏等器官组织中[2]。近30年研究则发现Vit D可能在免疫系统发挥一定的作用[3-4]。免疫系统的大多数细胞中都存在VDR，尤其是抗原提呈细胞（APC）和T细胞，提示1，25（OH）2D3有可能作为免疫调节剂发挥作用。动物实验发现1，25（OH）2D3产生选择性的免疫抑制效应从而预防或显著阻止了变态反应性脑脊髓膜炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病及炎症性肠病的发生、发展[5]，临床试验发现补充Vit D可以减少多发性硬化症、类风湿性关节炎及儿童1型糖尿病发生。
1.2 Vit D发挥作用的分子机制：（1）作为配体与核内VDR结合，使其构象发生改变，并特异性地与DNA上的特定基因结合，从而启动或调控启动子上相关基因的转录，影响mRNA的表达及蛋白质的合成。（2）与细胞膜上的VDR结合，作用于各种免疫细胞的始动阶段，通过其亲脂性改变细胞膜的流动性，或作用于钙离子通道、蛋白激酶C等发挥非基因组作用，并对核内VDR途径起到调控作用[6]1，25（OH）2D3在免疫系统中主要作用于APC和T细胞，通过这两种细胞内的VDR及其信号转导通路中的共同靶分子发挥作用。1，25（OH）2D3能下调APC和T细胞内核因子-κB（NF-κB）的表达，抑制细胞因子产生，选择性地抑制辅助性T细胞1型（Th1）的产生、促进辅助性T细胞2型（Th2）的生成[7]。树突状细胞（DC）是1，25（OH）2D3作用的关键性靶细胞，1，25（OH）2D3能影响DC生命周期中各主要阶段，并抑制其分泌白细胞介素-12、促进其分泌白细胞介素-10[8-9]。Vit D受体基因多态性（BsmI or TaqI）与自身免疫性甲状腺疾病有显著相关性[10]
2.维生素D与Graves病关系
Graves病是AITD中的一种。其发病机制包括基因和环境因素。Graves病的甲状腺细胞中T淋巴细胞浸润并产生多种细胞因子从而促使TRAb的产生。有研究显示Vit D相关的基因多态性及Vit D结合蛋白基因与Graves病的产生有关，同时实验研究Vit D类似物可以抑制人类甲状腺细胞和T淋巴细胞免疫反应[11]。研究显示：Graves病患者甲状腺组织Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子可抑制细胞免疫。在CD+的T淋巴细胞应答过程中，Vit D直接抑制Thl细胞因子的产生（IL-2和IFN-r），并且增强Th2细胞因子生成[12]。研究提示1，25（OH）2D3在免疫应答早期阶段，可能通过抑制DC成熟使IL-12分泌减少，IL-l0增加。DC无法发挥抗原递呈作用，Th0细胞向Thl细胞方向分化减少，向Th2类细胞分化增加。血清Vit D减低影响Th1向Th2转化，上调体液免疫，促进B细胞和浆细胞的功能，进而产生大量的抗体，刺激TRAb的生成，诱发甲状腺病理学改变激发并维持体内的自身免疫反应。荟萃分析显示在对BALB/c小鼠的实验中发现，充足Vit D饮食BALB/c小鼠在接受第三次TSH受体免疫后甲状腺功能亢进的发生率明显低于低Vit D饮食的BALB/c小鼠[13]，说明低Vit D水平可能参与了甲状腺功能亢进的病理过程。早在10多年前，在Takako等的研究结论中认为抗甲状腺药物联合使用1α（OH）D3有助于Graves病患者的治疗[14]；而且，最近研究发现Vit D的基线水平可能影响Graves病的预后[15]。在人体进行的小样本的随机对照实验中，初步结果也认为用Vit D治疗自身免疫性甲状腺疾病患者与安慰剂治疗相比，TPOAb和TgAb明显降低[16]。这些证据表明，低Vit D水平或者Vit D缺乏可能与AITD的发病机制有关，Vit D缺乏可能导致机体自身免疫异常，补充Vit D可能减少AITD的发生风险。研究发现给予服用甲巯咪唑的GD患者服用1α（OH）D3，较单用甲巯咪唑者其血清甲状腺激素水平下降更为显著。以上结果表明，应用Vit D对于AITD具有一定的预防和治疗作用。因其毒副作用小，Vit D及其类似物可能是联合免疫调节治疗AITD比较理想的选择[16]。
3、维生素D与桥本氏甲状腺炎关系
桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）的发病过程中，免疫系统对甲状腺组织成分的自身免疫耐受被打破，导致免疫细胞被甲状腺组织中的器官特异性抗原激活，产生抗甲状腺组织抗原的抗体。如抗甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）和抗甲状腺球蛋白抗体（A-TG）。
研究表明桥本甲状腺炎患者的免疫功能紊乱主要与患者Th1细胞介导的免疫应答在Th1/Th2细胞平衡中占优势及Th1细胞分泌的细胞因子IFN-γ有关[17]。还发现Th17及其分泌的细胞因子也参与了自身免疫性甲状腺疾病的发生[18，19]。从基因层面来说，桥本甲状腺炎患者的IFN-γ及IF-17A的mRNA及基因（mRNA就是基因的一种）水平显著升高[20，21]。王栋钢等[22]报道体外培养条件下，1，25（OH）D3可下调HT患者和正常人外周血单核细胞分泌IFN-r、IL-12的水平，有利于恢复Thl/Th2的平衡，且对患者高水平的IFN- r抑制作用更强。Tamer等[23]进行病例对照研究结果显示，与健康对照者（102/162，63％）相比，桥本甲状腺炎患者（148/161，92％，P<0.0001）出现明显的维生素D缺乏。且在桥本甲状腺炎患者中，与甲状腺功能正常者（57/66，86％）相比，临床甲状腺功能减退症（47/50，94％）和亚临床甲状腺功能减退症（44/45，98％）患者的Vit D缺乏呈升高趋势，但差异无统计学意义。Kivity等[24]选取了50例AITD患者、42例非AITD患者以及98名健康人，测定其血清1，25（OH）D3水平（Vit D缺乏被定义为小于10ug/L）。结果发现，AITD患者与健康人相比，存在明显的Vit D缺乏（72％和30.6％，P=0.001）；桥本甲状腺炎患者与非AITD患者相比，也存在明显的Vit D缺乏（79％和52％，P=0.05）。且AITD患者（P=0.01）和甲状腺功能异常（P=0.059）患者均存在明显的Vit D缺乏。
4、维生素D与产后甲状腺炎关系
产后甲状腺炎（postpartum thyroidifis，PPT）是指产妇妊娠前无甲状腺功能异常病史，分娩或流产后1年内出现的甲状腺功能异常[25，26]。临床特征主要为产后1年内出现暂时性甲状腺功能亢进或减退，131I摄取率降低，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高，组织学上呈淋巴细胞浸润性甲状腺炎改变。
PPT的发生与产后Th1/Th2细胞免疫平衡偏向于Thl细胞应答有密切关系，在多种Thl型细胞因子的作用下，细胞毒作用引起了靶细胞的破坏[21]。一项来自印度的研究结果显示：1.25（OH）D，与TPOAb存在明显负相关（P=0.04），但与TPOAb滴度仅存在较弱的负相关性[27]。有研究表明Vit D水平降低参与了graves病和桥本甲状腺炎的病理过程，在使用基础治疗（抗甲状腺药物或甲状腺激素）同时加用Vit D，有助于抑制AITD患者的自身免疫反应、降低血清甲状腺自身抗体水平，有助于AITD的治疗[28，29]。
目前研究显示血清25（OH）D3水平与自身免疫性甲状腺疾病存在相关性，Vit D减少可能在AITD的病理过程中起着重要作用，Vit D有望用于AITD的辅助治疗。
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作者简介：赵长英（1973-），女，四川遂宁，硕士研究生，副主任医师。
论文作者:赵长英1,徐勇2
论文发表刊物:《健康世界》2015年3期
论文发表时间:2015/10/27
标签：细胞论文; 甲状腺论文; 患者论文; 免疫性论文; 细胞因子论文; 甲状腺炎论文; 维生素论文; 《健康世界》2015年3期论文;