（1新乡医学院基础医学院 河南 新乡 453000）
（2解放军第三七一中心医院检验科 河南 新乡 453000）
【摘要】高迁移率族蛋白B1和前列腺特异抗原是前列腺癌相关的两种肿瘤标志物。本文就高迁移率族蛋白B1和前列腺特异抗原的结构，生物学效应及临床意义作一综述。
【关键词】前列腺癌；高迁移率族蛋白B1；前列腺特异抗原
【中图分类号】R737.25 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）05-0005-02
Prostate cancer related research progress of two kinds of tumor Markers Wang Hui. Basic Medical College of Xinxiang Medical College, in Henan Province, Xinxiang 453000, China; Han Lei. The People's Liberation Army 371th Center Hospital, in Henan Province, Xinxiang 453000, China
【Abstract】High mobility group protein B1 and prostate prostate specific antigen is related to the two kinds of tumor markers. In this paper, the high mobility group protein B1 and prostate specific antigen structure, biological effect and clinical significance.
【Key words】Prostate cancer; High mobility group protein B1; Prostate specific antigen
前列腺癌是老年男性常见的泌尿系恶性肿瘤，近年发病率直线上升且呈年轻化趋势［1］。残存肿瘤复发或转移是影响冷冻消融治疗远期疗效的重要因素，早期发现予以干预可提高生存率［2-3］，目前，尚无有效手段早期发现复发患者。近年来血清分子标志物的研究发展，逐渐发现了一些对前列腺癌诊断和预后预测有价值的标志物。
高迁移率族蛋白B1,是一种存在于真核生物细胞内的非组蛋白染色体结合蛋白,参与多种生物学过程包括基因转录、修复、重组、分化和发展。新近研究表明它不但是一种转录因子和促生长因子,而且是一种重要的炎性细胞因子,并与肿瘤的发生、浸润、转移等关系密切,有很大的临床价值。
1.高迁移率族蛋白家族
早在20世纪60年代高迁移率族蛋白已由Johns发现，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。根据分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为HMGA、HMGB、HMGN3个家族［4］。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1含219个氨基酸残基,可分为3个功能区:N-末端富含带正电荷的赖氨酸,而C-末端富含带负电荷的天冬氨酸和谷氨酸[5]。
2.HMGB1基因与蛋白质结构
2.1 人类HMGB1基因位于13q12染色体上。HMGB1基因包括5个外显子和4个内含子［6］。HMGB1基因有十分强大的TATA盒启动子，还包含一个沉默元件。因此，在一般环境条件下，HMGB1的表达量维持在基础水平［7］。
2.2 人类HMGB1的初级氨基酸序列中含有219个氨基酸残基。HMGB1蛋白由3个独特的结构域组成。其中A-box位于N-末端，进化高度保守；C-tail在羧基末端，包含30个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基，可参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力；B-box位于二者之间。HMGB1释放至胞外后，B-box是引起炎症反应的功能结构域，而A-box对B-box有一定的拮抗作用［8］。
3.HMGB1的细胞生物效应
3.1 诱导炎性反应近年的研究发现，HMGB1是一种重要的晚期致炎因子，且较之TNF、IL-1等早期速发型炎性因子具有更重要的临床意义。机械损伤和坏死的细胞可将核内HMGB1释放至细胞外诱导炎性反应。凋亡细胞中组蛋白普遍乙酰化不足，所以凋亡细胞中HMGB1可与核小体紧密结合，不会被释放，也不会导致炎性反应；相反，如果抑制细胞内的脱乙酰作用，炎性反应就会发生［9］。
内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放介导炎性反应。HMGB1也可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，但不包括IL-10和IL-12［9］。与LPS相比，HMGB1引起的TNF-α分泌曲线呈明显的双峰型，峰值分别出现在3h和8～10h［9］，其意义对于延长和维持炎性反应起重要作用。人体检测发现，脓毒症患者血清HMGB1水平升高的程度与感染严重性相关。系列实验研究认为，HMGB1在中枢神经系统中可起到一种内生性致热源的作用，并且介导了中枢的炎性反应［9］。
3.2 参与肿瘤细胞生殖分化和迁移在晚期癌肿和分化差的非癌组织中，HMGB1mRNA的表达增强，但在分化较好的胃癌周围的正常组织表达并不增高。这提示HMGB1可能与细胞分化有关。Li等［10］报道HMGB1过表达预示前列腺癌根治术后预后差，是独立的根治术后生化无复发存活的预测因子，该研究证实前列腺癌细胞系中HMGB1高表达。胞外的HMGB1可以促进细胞的迁移，这一点在肿瘤细胞的入侵和转移过程中似乎尤为重要。将Lewis肺癌细胞注射于小鼠鼠皮下，给予HMGB1抗体可以抑制肿瘤细胞的转移［11］。
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4.临床意义
随着对HMGB1研究的广泛深入,HMGB1可能成为多种疾病治疗新靶点，多项研究发现它在前列腺癌中高表达，并且和肿瘤形成、进展和转移相关，使其成为前列腺癌诊断和预后预测有价值的一种标志物。
前列腺特异抗原是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种糖蛋白，直接分泌到前列腺导管系统内。正常的前列腺导管系统周围存在着血-上皮屏障，避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液中，从而维持了血液中PSA的低浓度。当发生前列腺癌时就破坏了血-上皮屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。前列腺非恶性病变如：前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留及前列腺按摩等可使PSA增高，但当致病因素消除后，大约一个月可趋于正常。癌症所造成的PSA升高是持久性的，而且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。
5.如何区分良性和恶性的PSA升高
5.1 游离态PSA的应用
在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10 ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分。PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合的PSA，表示为fPSA；血清总PSA以tPSA表示。目前应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用。参考值为0.16,即其比值<0.16则患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性较高。Kuban等报道［12］，对于PSA生化复发标准定义为PSA谷值+2，其敏感度和特异度分别为70%和89%。
5.2 PSA密度
PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B超法测定。PSA密度≤0.15时一般不会有恶性病变存在,但>0.15时,患前列腺癌的危险性增高。
5.3 PSA速度
从现在的研究看，人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75ng/ml，一般不会患有前列腺癌。据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中，其PSA倍增时间≤3个月与死亡风险增高相关。PSA速率高于0.5ng/ml的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。
现阶段，前列腺肿瘤的早期诊断主要依据PSA是否升高，但易导致误诊，而几种标志物的联合使用更使诊断准确率得到大幅的提高。甚至有研究显示，通过抑制某些标志物可以达到抑制前列腺肿瘤细胞的目的［13］。
综上所述，HMGB1与PSA的联合检测将会提高前列腺癌诊断的准确性，将二者有机结合起来将是一个很有诊断意义的问题。随着研究的深化，相信很快就会摸索出一套行之有效的具有临床意义的早期诊断方法。
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论文作者:王辉1（通信作者）（审校）,韩磊2（综述）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第5期供稿
论文发表时间:2015/7/1
标签：前列腺癌论文; 前列腺论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 蛋白论文; 血清论文; 因子论文; 《医药前沿》2015年第5期供稿论文;