西北民族大学医学院 甘肃 兰州 730000
[摘要]根据肿瘤流行病统计，全球女性发病率最高的恶性肿瘤是乳腺癌，它严重威胁了女性的心理健康、家庭生活甚至是生命安全。但是随着全球医学的发展，科学的进步，分子生物学水平的研究已经突飞猛进，人们也已经开始越来越重视有关肿瘤的分子生物学机制及其基因学说。在本文中，笔者就乳腺癌的发病机制从分子生物学水平进行综述。
[关键词]乳腺癌；HER2；雄激素；雌孕激素
乳腺癌是女性最常见的、发病率最高的恶性肿瘤,全球每一年约有120～140万女性发现其患有乳腺癌,约有50万女性因乳腺癌而死亡。根据调查统计，乳腺癌的高发地区分别是美洲北部和欧洲北部,其发病率是亚、非、拉美地区的4倍左右。我国虽然是乳腺癌的低发地区,但是其发病率每年逐步上升,每年递增3％左右,尤其沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌的高发地区[1],其中上海地区发病率最高，因此乳腺癌的具体分子生物学发病机制和怎样行之有效地防止和治疗乳腺癌逐渐成为人们关心的重点。
1.肿瘤发生的分子基础
原癌基因是细胞基因组的正常成分之一，正常情况下处于不活跃的状态，对机体并没有损害作用。然而，在化学、物理及生物等致癌因素的作用下，细胞癌基因的结构或调控发生改变，导致细胞生长分化失控而发生恶性转化[2]。恶性肿瘤的产生是一个持久的、多身分造成的分阶段的进程，这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模式所证实。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制 基因的角度为此提供了更加有力的证明。一个基因的变化并不可以造成细胞的完全恶性转化，而是需要多个基因的变化，其中包括多个癌基因的激活和多个肿瘤抑制基因的丧失。
2.与乳腺癌发病有关的基因及细胞因子
HER2， BRCAL，雄激素，雌激素，孕激素，VEGF等
2.1 HER2
原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因[3]，即存在于染色体17q12-21.32上的c-erbB-2基因，编辑相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，使其拥有酪氨酸激酶活性。原癌基因人类表皮生长因子受体基因被认为在肿瘤中过多表达，使细胞增殖旺盛，侵袭力变强，促进了肿瘤的转移；但是原癌基因人类表皮生长因子受体基因在人体正常组织中表达水平很低。HER2也是指主要的乳腺癌预后判定因子，乳腺癌检测中，如果HER2是阳性(过表达或扩增)，那么它的临床特点及生物学行为就会和其他乳腺癌有不同之处，因此它的治疗方式也和其他种类乳腺癌治疗方式截然不同。到现在为止已经有针对该基因过度表达的药物---赫赛汀[4](Herceptin)。1987年，Slamon在一项189名人乳腺癌的研究中，首次报告了原癌基因HEFR的扩增[5]，并指出说明了产生肿瘤容易复发和临床预后较差的主要原因是由于HER2基因具有多拷贝的特性。
2.2 BRCAL
乳腺癌属于遗传性疾病的其中一种疾病，它被致癌基因、抑癌基因和各种因素之间的相互作用影响。BRCAL[6]是家族性乳腺癌的遗传基因，根据研究显示，BRCAL基因的结构与功能出现很大的不同与绝大部分的遗传性乳腺癌还有少部分散发乳腺癌有着很大的联系。除了BRCA1以外的其他基因，依然还有其他的有关乳腺癌的易感基因。
2.3雄激素
2.3.1女性性激素的来源
女性绝经前的血清雄激素主要由卵巢和肾上腺提供，卵巢和肾上腺各提供一半血清雄激素。卵巢间质的增生程度与其雄激素的分泌量呈正相关，根据乳腺癌患者尸体检查，我们不难看出卵巢间质与肾上腺皮质异常增生，增生的卵巢间质细胞和绝经前妇女血清睾酮水平呈正相关，增高的睾酮提高了女性患乳腺癌的风险，而且双侧卵巢切除的患者，同样也支持这一结论，这说明了来自于肾上腺的雄激素在绝经前乳腺癌的发生中起到了关键作用。
对于绝经后女性，她们的绝大部分雄激素是由肾上腺分泌产生。虽然此时卵巢功能衰弱减退，无法产生雌激素，但是其仍然可以分泌少部分雄激素，大约是女性绝经后所有雄激素的10%。由于卵巢产生的雄激素分泌后直接进人血液循环，所以即使卵巢产生的雄激素有限，但是对血清中雄激素的浓度还是有一部分的贡献，而由于肾上腺来源的雄激素只存在于外周组织细胞内而没有进入血液循环，所以即使肾上腺来源的雄激素数量远比卵巢来源的多，但是其对血液循环中浓度的影响也只是杯水车薪。
2.3.2雄激素在乳腺癌发生过程中的作用机制
在目前的研究中，乳腺癌的发生过程和雄激素的作用机制还未研究清楚，得出结论，但是基于多数基础以及临床研究，我总结了以下几个方面。
2.3.2.1雄激素与雄激素受体结合直接发挥作用[7]:雄激素和乳腺上皮细胞的雄激素受体(androgenreceptor,AR)紧密连接， 于乳腺上皮细胞上直接发挥作用，促进了细胞的生长繁殖:大多数乳腺肿瘤组织中都有AR的存在，特别是在乳腺癌细胞内，在中国有关报道ER阳性率就接近了一半。而ER和孕激素受体(progesterone receptor,PR)常常一起表达，综合文献长度表达率在一半左右。在统计的转移性乳腺癌中，AR不表达、弱表达和中等表达组虽然低于AR强阳性组的无瘤生存率，但根据多方面比较分析，AR并不可以作为转移性乳腺癌预后的独立因素，也许在ER阴性或PR阴性肿瘤中分辨出对雄激素依赖性的亚型、雄激素信号通路可能是并未发现的的治疗靶点。
2.3.2.2通过转化成雌激素起作用[8]：目前，全球已经确认雌激素促进了乳腺细胞的增长繁殖，绝经后女性雌激素主要来自于外周组织中的睾酮与雄烯二酮的芳香化。如今我们已经确认，40至50岁以后切除两侧卵巢并不可以减少乳腺癌的危险，表明卵巢产生的雄激素并不能诱发与乳腺癌相关的改变。
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2.4雌孕激素的作用
很大一部分乳腺癌是由于女性激素（雌激素、孕激素）依赖性肿瘤[9.10]。雌激素能经过代谢转化或诱导表达达到致癌的效果，另一部分，雌激素还有抗雌激素药物是可以医治乳腺癌的。乳腺癌属于上皮细胞类型的，它被表皮生长因子家族类型调控，EGFR基因和其相关基因的扩增与过度表达和细胞的恶性转化有着很大的关系。EGFR可以加快生长因子的合成来起到促进增殖的作用。它对青春期乳腺癌上皮增生与分化正常调控机制的一些方法进行修改,促进了癌细胞的自我分泌,不仅使生长刺激因子的水平上升而且还使生长抑制因子的水平下降;抗EGFR[11.12]的作用和它恰恰相反;促分裂原的构成性表达使细胞对徽素的依赖性下降。EGFR可以直接作用于含ER的乳腺癌细胞,改变了癌细胞的基因表达与表性特点;细胞环境中的生长因子细胞对EGFR的反应性起到了决定作用.乳腺癌组织EGFR的生长调控是经过间接的全身性内分泌作用,局部的基质上皮旁分泌作用与生长因子介质的自分泌作用实现的。转换生长因子a(TGF-a)可刺激细胞生长,对大部分正常细胞都包括转化作用,使它拥有致瘤性;身体内TGF-a过多表达也会让肿瘤形成。EGFR能让一些激素敏感乳癌细胞系的TGFa表达增加,但是抗EGFR会阻止内源TGF-a的产生。转移生长因子β（TGF-β）可以通过自分泌途径抑制大部分乳癌细胞系与正常乳腺上皮生长。
2.5 VEGF
VEGF是高度保守的同源二聚体糖蛋白[13]。二条分子量都是24kDa的单链通过二硫键的作用构成二聚体。通过VEGF分解的单体没有活性,VEGF去除N2糖基并没有改变生物效应, 但这并不能说明在细胞分泌中不起任何作用。因为mRNA有各种各样的剪切方式，因此可以产生出分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等不少于5种蛋白形式，这5种蛋白形式中，VEGF121、VEGF145、VEGF165是分泌型可溶性蛋白，可以直接让血管内皮细胞促进血管内皮细胞增长繁殖，使血管通透性[14]水平上升.通过这种方式，肿瘤细胞不仅可以因为获得足够营养能量而迅速增长繁殖，而且也容易经过血管内皮细胞进入血液而转移远处。
3.小结
经过很多年科学家们的努力奋斗，分子生物学的得以迅速发展，这对于肿瘤的病因和发病机制的研究有着极其重要的贡献。但据笔者了解，肿瘤的发生发展诊断治疗以及预后是十分复杂、繁琐的，目前了解的只是沧海一粟，到目前为止仍然有很多未知的领域需要我们进一步研究和探索[15]。但是无论前方有多艰难险阻，但是就目前我们所知，可以确定这几点：①通过遗传学的角度上来看，肿瘤是基因病的其中一种。②瘤细胞单克隆扩增最终导致形成肿瘤。③致癌因素主要是通过改变原癌基因和肿瘤抑制基因来使的细胞遗传物质(DNA)改变。激活原癌基因和是肿瘤抑制基因失活会使细胞发生恶性转化。④肿瘤的产生是一个长时间的、分阶段的和各种基因突变累积的过程。⑤肿瘤的产生主要是因为免疫监视功能的丧失，所以机体的免疫监视体系在预防肿瘤发生上起着十分重要的作用,
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论文作者:张昊
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第11期
论文发表时间:2019/8/15
标签：乳腺癌论文; 基因论文; 肿瘤论文; 雄激素论文; 细胞论文; 雌激素论文; 卵巢论文; 《医师在线（学术版）》2019年第11期论文;