肠源性内毒素血症在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

李夏^[1]2004年在《肠源性内毒素血症在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用》文中认为近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，高脂血症、糖尿病、肥胖等发病率逐渐上升。在上述脂肪代谢障碍的病理情况下，人体容易并发非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）等非酒精性脂肪性肝脏疾病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。NAFLD是一类肝组织学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。我肝病研究所致力于肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia, IETM）在各种肝脏疾病发生发展中的作用及其机制研究20余年。肠源性内毒素通过过度或持续活化枯否细胞（Kupffer cell, KC）在导致各种急、慢性肝脏疾病的慢性化、重症化乃至肝功能衰竭中发挥重要作用。人体在发生NAFLD时是否伴有肠源性内毒素血症，内毒素对非酒精性脂肪肝，特别是在脂肪肝向NASH的发展过程中有何作用和影响，至今国内外尚未见报道。为了证实IETM在NAFLD中的作用及其作用机制，故设计下列诸多实验，同时由于甘氨酸可降低肠源性内毒素水平，并能阻断内毒素生物学效应的发挥，因此，从另一方面进一步证明肠源性内毒素在NAFLD发生发展中的作用。实验共分四部分：第一部分 非酒精性脂肪性肝病动物模型复制的研究第二部分 玉米油引起肠源性内毒素血症发生的机制及其对非酒精性脂肪性肝病形成的影响第叁部分 非酒精性脂肪性肝炎时肝脏枯否细胞在体外吞噬功能的变化及其机制研究第四部分 甘氨酸在非酒精性脂肪性肝病中拮抗肠源性内毒素血症研究第一部分 非酒精性脂肪性肝病动物模型复制的研究实验一 玉米油在非酒精性脂肪性肝炎形成中的作用结果表明：20%玉米油喂养9周末，动物血清与肝脏脂质水平增高，血浆内毒素、ALT含量升高。组织学检查发现，肝脏出现脂肪性肝炎病理变化。实验二 玉米油在非酒精性脂肪性肝纤维化形成中的作用结果表明：20%玉米油喂养第12周末动物肝脏TG水平增高，血浆内毒素、ALT水平升高，血浆中TGF-β1、HA、LN含量增加。组织学检查发现，肝脏在脂肪性肝炎变化的基础上，炎性细胞浸润和肝细胞点状坏死加重。VG染色，可见沿血管走行分布的束状的胶原纤维。肝脏病理学诊断为：轻、中度脂肪性肝炎，在肝脏腺泡3区出现局灶性窦周纤维化。实验叁 饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸在大鼠非酒精性脂肪性肝炎形成中的作用结果表明：以四氯化碳为主的复合因素中分别加入饱和脂肪酸（猪油）或不饱和脂肪酸（玉米油）喂养大鼠3周，均可使动物体重降低，发育延缓。肝脏脂质聚集，血浆内毒素、ALT、MDA、TNF-α、TGF-β1以及HA、LN和肝脏羟脯氨酸含量均高于对照大鼠。肝脏组织学检查均出现脂肪性肝炎变化。但不饱和脂肪酸组血浆ET、TNF-α明显高于饱和脂肪酸组，血浆HA、LN、TGF-β1及肝脏羟脯氨酸含量均显着高于饱和脂肪酸组。组织学检查发现，饱和脂肪酸组大鼠有较明显的脂肪浸润，少数脂变肝细胞融合而成脂肪囊肿。不饱和脂肪酸组胶原纤维增生比饱和脂肪酸组显着。实验四 性别在非酒精性脂肪性肝病发生中的作用结果表明：在复合因素中用玉米油分别喂养雌、雄性大鼠3周，结果发现雌性动物肝脏TG水平和MDA含量明显高于雄性，血浆ALT活性增高。但雄性大鼠血浆HA、LN、TGF-β1明显高于雌性动物。组织学检查和肝脏脂肪变性、纤维化分级也发现雌性动物脂变明显，雄性动物有较显着的纤维化趋势。综合上述实验结果可以概括为：①用含20%玉米油饲料分别喂养大鼠9周、12周，可以复制出伴有肠源性内毒素血症的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纤维化模型。②在复合因素中分别加入饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸处理大鼠3周，均可出现脂肪性肝炎病理变化，并伴有内毒素血症。但饱和脂肪酸组有较明显的脂肪变性，不饱和脂肪酸组纤维化趋势较显着。③在雌性、雄性大鼠以复合因素含不饱和脂肪酸处理3周后，雌性大鼠脂肪变性显着，雄性大鼠有显着的纤维化改变。第二部分 玉米油引起肠源性内毒素血症发生的机制及其对非酒精性脂肪性肝病形成的影响实验五 玉米油导致肠源性内毒素血症发生机制研究一、非酒精性脂肪性肝病时肠黏膜屏障的变化（一）非酒精性脂肪性肝病时肠黏膜及肠血管通透性的观察结果表明：非酒精性脂肪性肝病7周时，肠粘膜及肠血管通透性增高。（二）非酒精性脂肪性肝病时血浆和肠组胺含量的变化结果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周时，血浆、肠内组胺水平增加，提示组胺在肠黏膜通透性增高中发挥作用。（叁）非酒精性脂肪性肝病时血浆和小肠谷氨酰胺含量改变结果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周时，血浆谷氨酰胺合成酶活性显着降低，小肠谷氨酰胺含量降低，提示小肠能源缺乏是肠黏膜屏障功能减弱之根本。二、非酒精性脂肪性肝病时大鼠吞噬指数和廓清指数的变化结果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周时，大鼠吞噬指数和廓清指数均降低，这是血浆内毒素水平升高的机制之一。叁、非酒精性脂肪性肝病发生发展过程中血清高密度脂蛋白胆固醇的动态变化结果表明：非酒精性脂肪性肝病发展过程中，血清高密度脂蛋白胆

袁红娟^[2]2005年在《玉米油复制非酒精性脂肪性肝病动物模型的研究》文中研究说明[目的] 通过含20%玉米油的混合饲料喂养Wistar大鼠,建立NAFLD的动物模型:并探讨其机制,以及肠源性内毒素血症在模型建立过程中的作用。 [方法] 以普通饲料+20%玉米油组成的混合饲料喂养Wistar大鼠,并设普通饲料喂养大鼠作为对照,在实验1、3、5、7、9、11、14周末分批收集标本,测定血脂、血清转氨酶、血浆透明质酸、血浆内毒素和肝匀浆脂质水平,并通过HE染色、VG苦味酸染色和苏丹Ⅳ染色及透射电镜技术观察肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化程度。 [结果] 含20%玉米油的全价饲料喂养大鼠14周。血清学变化如下:5周末开始血浆内毒素水平持续增高,11周后达高峰点直至第14周;7周末血浆转化生长因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)、9周末血浆肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis-α,TNF-α)开始升高,11周末达到最高点,14周末仍然保持在较高水平:9周末动物血清透明质酸(Hyaluronic acid,HA)开始升高,14周达到最高点:9周末,动物血清与肝脏脂质水平、血浆谷丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)活性开始增高,持续至实验结束。肝脏组织学检查提示:5周末肝细胞出现脂肪变性;7周末形成单纯脂肪肝;9周至12周已过渡为脂肪性肝炎;14周出现早期脂肪性肝纤维化的改变。 [结论] 用含20%玉米油的全价饲料分别喂养Wistar大鼠7周、9周、12

徐立, 符晶, 方芳, 陈良臻, 庄桂凤^[3]2019年在《加味茵陈五苓散治疗湿热蕴结型非酒精性脂肪性肝病的疗效及对肠道菌群的影响》文中研究指明目的:观察加味茵陈五苓散治疗湿热蕴结型非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝功能、血脂和对肠道菌群的影响,探讨其作用机制。方法:将113例患者按SAS软件生成,随机按数字表法分为对照组57例和观察组56例。两组患者均采用非药物干预。对照组口服多烯磷脂酰胆碱胶囊,2粒/次,3次/d;和枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊,2粒/次,3次/d。观察组在对照组治疗的基础上给予加味茵陈五苓散内服,1剂/d。两组患者均连续治疗12周。检测两组患者治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸氨基转移酶(AST),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平;进行治疗前后腹部CT和B超检查;检测治疗前后肠道菌群;进行治疗前后中医证候评分。结果:治疗后观察组患者的ALT,AST水平均低于对照组,中医证候评分低于对照组,肝/脾CT均高于对照组(P <0. 01);观察组患者实验室指标疗效优于对照组(Z=1. 955,P <0. 05);观察组患者腹部CT疗效优于对照组(Z=2. 002,P <0. 05);观察组患者腹部B超疗效优于对照组(Z=1. 961,P <0. 05);与健康对照组比较,两组NAFLD患者的肠杆菌、葡萄球菌均明显增多,拟杆菌、双歧杆菌和乳杆菌均明显减少(P <0. 01);治疗后观察组患者肠杆菌、葡萄球菌数量均少于对照组,拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌均多于对照组(P <0. 01)。结论:加味茵陈五苓散能保护NAFLD的肝功能,调节脂代谢,改善肠道菌群紊乱状态,恢复肠道微生态平衡,临床上治疗NAFLD有较好的疗效。

参考文献：

[1]. 肠源性内毒素血症在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用[D]. 李夏. 山西医科大学. 2004

[2]. 玉米油复制非酒精性脂肪性肝病动物模型的研究[D]. 袁红娟. 山西医科大学. 2005

[3]. 加味茵陈五苓散治疗湿热蕴结型非酒精性脂肪性肝病的疗效及对肠道菌群的影响[J]. 徐立, 符晶, 方芳, 陈良臻, 庄桂凤. 中国实验方剂学杂志. 2019

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