【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）39-0054-02
糖尿病是人类最常见的代谢性疾病之一。迅速增加的患病人数和各种急慢性并发症，使糖尿病成为威胁人类健康的重大疾病。糖尿病具有相当强度的家族聚集性现象，即一个家系中有3个或3个以上患有糖尿病的现象。本文将对各型糖尿病的家族聚集性表型特点、遗传易感性及相关易感基因简介如下。
一、1型糖尿病的家族聚集性：
1型糖尿病（T1DM）主要表现为严重的胰岛素缺乏，就此而言，家系与非家系表型特点无明显差异。1A型糖尿病的病因与免疫相关，存在遗传性自身免疫耐受情况，因此1型糖尿病家系患有其他自身免疫病风险增加，常合并有Addison病、乳糜泻、自身免疫性甲状腺疾病和恶性贫血。
大量的人群研究证实，同一种族/民族内部和不同种族/民族之间T1DM发病均有很大的差异。大部分T1DM患者的一级亲属并不同时罹患该病（85-90%）。但某个个体的一级亲属患有糖尿病，其发生糖尿病的风险远高于一般人群。有研究表明，母亲患T1DM的子代比父亲患T1DM的子代发生T1DM的风险要低。T1DM的发病风险，普通人群50岁时的累积发病风险仅为0.5%，而患者同胞人群中，50岁累积风险大致是10%，相当于普通人群风险的20倍。这显然有力提示了遗传基因在T1DM发病中所起的作用。但是，第6条染色体上的主要组织相容性位点（ID-DM1）只能解释一半的T1DM的家族聚集性。其余可能是另外一些遗传因素或共同家庭环境造成。同卵双胞胎共患T1DM的一致性大约是45%，而异卵双胞胎大约是25%，同卵双胞胎一致患病率远远低于100%，这些结果既支持遗传基因的作用，更说明环境因素起主要作用。
寻找T1DM致病基因比较普遍的方法有两种，分别是：寻找等位基因与疾病的相关性，和使用IBD（血缘一致性）方法发现连锁信号。经连锁分析和关联分析研究显示，较多的染色体区域存在1型糖尿病的易感基因。其中，人类白细胞抗原（HLA）和胰岛素5’VNTR基因所在区域6p21及11p15已被广泛接受，它们是在病例-对照实验中通过关联研究发现的[1,2]，分别命名为IDDM1（HLA）和IDDM2（INS）。T1DM中40%的遗传易患性由HLA部位的主要基因决定。通过等位基因共享增加或传递不平衡检验（TDT）分析显示遗传相关，确定了其他的T1DM致病基因，分别命名为IDDM3-IDDM15，以及IDDM18。它们的染色体位置分别位于15q26、11q13、6q25、18q12-q21、2q31、6q27、3q22-q25、10p11-q11、14q24.3-q31、2q33、2q34-q35、6q21、5q33-q34。通过对一个大家系进行连锁分析确定了IDDM17位点10q25[3]。在全基因组扫查中还见到与T1DM存在提示连锁或显著连锁的部分染色体区域，如Xp13-p11，16q22-24和1q24[4-6]。全基因组关联研究（GWAS）支持已在其他研究中证实的4个位点，如1p13-PTPN22，12q24-SH2B3，16p13-CLEC16A和21q22-UBASH3A与T1DM相关。此外，新发现3个区域18q12-FHOD3，TLR7附近的SNP rs5979785以及Xp22-TLR8，在最近一项GWAS研究结果的荟萃分析中也得到进一步证实与T1DM相关[7]。虽然候选基因研究仍然是发现新的T1DM易感基因的重要手段，但未来的探索需整合候选基因和基因的功能信息，以便对1型糖尿病进行全基因组的系统的筛查研究，提高对其他相关疾病和代谢途径的识别能力。T1DM易感基因的非HLA研究虽无一致性结论，但进展很快。与T1DM相关的基因位点除了在HLA上外，还与胰岛素、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4，Thr17Ala）、细胞黏附因子1（ICAM1，Lys469Glu）、γ-干扰素（IFNG、CA repeat 和 intron1）、免疫球蛋白重链可变区2-5B（IGHV25和Allele3.4）、白细胞介素受体1型（IL1R1和PstLRLFP）、白细胞介素 12B（3’UTR allele 1）、白细胞介素-6（IL-6和-174C/G）、NEUROD1（neurogenic differentiation 1 和 Ala45Thr）、L-选择素（SELL和T688C）、维生素D受体（VDR、Bsml 和 Apal RELPs）和WFS1（wolframin，Arg456His）等基因位点有关。这些结果需进一步测试和在更多的T1DM患者中进行重复试验。通过对HLA和非HLA易感基因的筛选有望更早确定T1DM的高危对象。
二、2型糖尿病的家族聚集性
2型糖尿病(T2DM)是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。T2DM的家族聚集性、同卵双生子发病的高一致性以及在某些种族人群中的高发病率均强烈提示遗传因素在其发病中的作用。在父母无糖尿病史的家系，肥胖先证者同胞的糖尿病风险与普通人群的肥胖个体相似；而非肥胖先证者同胞的患病风险却2倍于非肥胖的普通人群[8]。非肥胖先证者的同胞有明显的糖尿病聚集性，说明非肥胖先证者的家系中，遗传易感性在2型糖尿病发病中起重要作用。同时，T2DM具有遗传异质性，其表型受到多基因遗传背景和复杂环境因素的共同控制。
遗传和环境因素的复杂关系使得寻找2型糖尿病的致病基因变得异常困难。2型糖尿病易感基因的研究进展：2006年以前，通过候选基因筛查出的T2DM基因有PPAR—γE23和KCNJll；2007年Sandhu又通过候选基因策略发现WFSl。2007年，Sladek以GWAS定位发现TCF7L2、HHEX、SLC30A8与T2DM相关。以上6个基因与T2DM的相关性均在后来的GWAS中得到验证[9]。2007年，WTCCC、DGI、FUSION3个国际知名研究组发表了其GWAS的成果——T2DM的6个新的易感基因：FTO、HHEX、CDKALl、IGF2BP2、CDKN2A、SLC30A8。在此基础上，WTCCC研究者综合3个研究组的数据，再次确认了6个新的T2DM基因：JAZFl、CDCl23-CAMKlD、TSPAN8-LGR5、THADA、ADAMTS9、ADAM30/NOTCH2[10]。2008年，Yasuda等[11]在日本人群中发现了KCNQ1与T2DM的相关性，并将该结果在韩国、中国、欧洲人群中进行了验证。2009年，Miyake等[12]又公布了基于11个T2DM强关联易感基因而建立的日本人群T2DM风险预测模型。同年，Bouatia．Naji等先后于法国、欧洲人群中发现了MTNRlB基因与空腹血糖升高及T2DM的相关性。2010年6月，对欧洲人群的GWAS及荟萃分析显示，染色体2q24上的易感位点SNP rs7593730可能因影响糖代谢及胰岛素抵抗而与T2DM风险相关[13]。2010年9月，Vanderbilt大学研究人员又公布了3个分别位于染色体13q31．1、10p13和15q22．2上的T2DM风险位点[14]。至此，T2DM的易感基因已定位多达20余个。近来有研究发现，影响空腹及餐后血糖的基因与糖尿病的易感基因有很多重叠，如TCF7L2、SLC30A8、MTNRlB、GCKR等[15]。人们注意到在这些新被定位的T2DM易感基因绝大多数与胰岛β细胞的发育或功能密切相关，只有IGF2BP2、PPAR-γ和FTO被发现与胰岛素抵抗相关[16-18]。这些易感基因的频率普遍较高(从TCF7L2的0．26到PPAR-γ的0．85)，而作用甚微。实际上，已知有99％的人携带9个或更多的易感基因，但只有8％～10％患糖尿病。目前已确认的位点只能解释T2DM家族聚集现象的一小部分。近来，人们在研究遗传变异和环境因素交互作用在导致疾病发生中的作用过程中又发现了基因组拷贝数变异(copy number variation，CNV)在人类基因组的广泛存在，Jeon等[19]最近研究发现，LEPR基因位点上的CNV与T2DM风险相关。
其他特殊类型糖尿病的家族聚集性：
基于家系的基因组扫描和连锁分析的定位克隆研究策略发现了几种符合孟德尔遗传模式的特殊单基因形式糖尿病的致病基因，如青少年发病的成年型糖尿病(MODY)基因、新生儿糖尿病致病基因(表型不同，致病基因也不同，已发现的有KCNJll、ABCC8、EIF2AK3等等)和某些胰岛素抵抗相关综合征的致病基因(如Wolfram综合征的致病基因WFSl)等。
1.MODY呈常染色体显性遗传，目前已确定的MODY类型有6种，每种亚型都是由于不同染色体上不同基因的突变所致。MODY家系主要特点是胰岛素分泌缺陷。MODY1（HNF4α突变引起）轻到重度糖尿病，青少年发病，轻度肝脏异常、低甘油三酯血症；MODY2（GCK1突变引起）轻度糖尿病或糖耐量受损，诊断年龄小，并发症罕见；MODY3（HNF1α突变引起）青少年发病，高血糖症进行性加重，肥胖患病率低，肾糖阈低，胰岛素水平低，需要胰岛素治疗。MODY4（IPF1/PDX1突变引起）家系中携带纯合子突变的先证者存在胰腺发育不良，携带杂合子突变的父母患有糖尿病；MODY5（由HNF1β突变引起）糖尿病家系常伴随肾囊性疾病、生殖器畸形，或两者均有。MODY6（NeuroD1/BETA2突变引起）轻到重度糖尿病，发病年龄不定；在同一个MODY不同亚型中临床表现仍存在一定差异。造成这种变化的原因可能是不同家系中与糖尿病共分离的突变的自然特征不同（等位基因异质性）。现已确认的6个基因并不能解释所有常染色体显性遗传糖尿病，此类糖尿病存在高度遗传异质性。
2.极度胰岛素抵抗综合征。肥胖、高血压、高胆固醇血症、青春期、怀孕、严重应激、代谢异常及某些内分泌疾病等与胰岛素抵抗相关。与胰岛素抵抗相关的临床特征有黑棘皮症、卵巢功能障碍（伴有高雄激素血症及多毛）及脂肪萎缩。矮妖精貌综合征是一种先天性疾病，表现为外周组织严重胰岛素抵抗、宫内发育迟缓、新生儿生长迟滞、小妖精面容和早年死亡。Rabson-Mendenhall综合征在儿童时期出现症状，有严重胰岛素抵抗、指甲和牙齿畸形、生长过快、青春期早熟、松果体增生。A型胰岛素抵抗综合征多发生于女性，患者伴有严重高胰岛素血症、高雄激素、多囊卵巢、黑棘皮症。B型胰岛素抵抗综合征临床特点与A型相似，但常见于老年女性，并常伴有自身免疫性疾病。脂肪萎缩症可发生在出生时或出生后，表现为完全或局部脂肪组织缺乏，肝脾肿大，高脂血症及严重的胰岛素抵抗。胰岛素受体基因（INSR）突变可引起矮妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征和部分A型综合征，属常染色体隐性遗传。呈常染色体显性遗传的皮下脂肪萎缩症与定位在染色体1q21上的laminA/C基因（LMNA）突变有关。
3.线粒体糖尿病：母系遗传，多数有神经性耳聋，早发性糖尿病。已证实与线粒体DNA编码亮氨酸的转录RNA（tRNA）发生单核苷酸突变（A3243G）相关。其他已发现基因位点突变与线粒体糖尿病的发病关系有待进一步验证。
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妊娠糖尿病及新生儿糖尿病：
所有妊娠妇女的糖代谢都有不同程度的恶化，但是只有少数人发生妊娠糖尿病，妊娠伴发1型糖尿病罕见，大多数更类似2型糖尿病。糖尿病妊娠可引起自然流产及婴儿先天畸形发病率升高。糖尿病伴发的畸形多发生在妊娠第7周前，包括神经管畸形、肾脏病变和心脏缺损。许多研究表明妊娠期母亲血糖控制不良与巨大婴儿及新生儿低血糖有关。糖尿病合并肾病的母亲发生早产的几率升高。妊娠糖尿病患者无合并症时最常发生的是低血糖，严重低血糖的发生率高达40%。1型糖尿病约占妊娠糖尿病的5%。患妊娠糖尿病的妇女在产后是发生2型糖尿病的高危人群。与没有妊娠糖尿病的后代比较，妊娠糖尿病后代的糖尿病患病率是增高的。有研究证明，与足月健康婴儿比较，妊娠糖尿病妇女的孩子在4-6岁时体重指数增加，青春期发生IGT的风险增高。
来自韩国首尔国立大学医院内科的Soo Heon Kwak教授及其团队进行了一项研究表明大约一半的被诊断为妊娠期糖尿病的亚洲女性在产后8年内会发展成T2DM，该研究发现，肥胖是妊娠糖尿病产后向T2DM转归的危险因素。早期转归（产后2个月发展为T2DM）有更显著的β细胞功能缺陷，这可以部分解释遗传素质的差异。CDKN2A/2B和HHEX变异与早期转归相关，然而，CDKAL1的变异与晚期转归（产后1年以上发生T2DM）相关。
新生儿糖尿病（NDM）是一种罕见的遗传性糖尿病，发生于出生后6个月，病因不明。目前尚无临床表现能预测NDM患儿是否会进展为永久性新生儿糖尿病(PNDM)或短暂性新生儿糖尿病(TNDM)。近期，对PNDM和TNDM相关的胰腺发育的分子机制研究取得了进展。2004年，KCNJ11编码的Kir6.2亚单位基因被证实为PNDM病因。2006年，ABCC8编码的SUR1亚单位基因被证实主要为TNDM，同时也是PNDM的病因。近期，对NDM的分子分析发现了21个基因异常，包括染色体6q24、KCNJ11、ABCC8、FOXP3、GCK、IPF1、PTF1A、EIF2AK3、GLUT2、HNF1beta（TCF2）和GLIS3等。父源性6号染色体的不适当表达与TNDM的发病关系密切。
PNDM的主要病因是KCNJ11和ABCC8基因的杂合型激活突变（胰腺KATP通道的Kir6.2和SUR1亚单位基因）。NDM还可表现为一系列综合征。包括IPEX综合征、Wolcott-Rallison综合征等，均与特定的基因变异相关。和FOXP3基因相关的IPEX综合征是一种X基因连锁综合征，表现为剥脱性皮炎、难治性腹泻伴绒毛萎缩、溶血性贫血、自身免疫性甲状腺疾病和新生儿糖尿病。绝大多数患儿在出生1年内因严重败血症死亡。Wolcott-Rallison综合征是常染色体隐形遗传疾病，表现为婴儿期（通常是新生儿期）起病的糖尿病，伴随骨骺发育异常，其他特征包括肝肿大、智力发育迟滞、肾功能衰竭和早期死亡。该综合征患儿蛋白质合成的调节因子胰岛细胞EIF2AK3基因高度表达。Kir6.2突变导致的PNDM的临床特征包括：出生体重低（61%＜第3百分位数）；糖尿病平均诊断时间为0～26周，平均7周，78%诊断于3个月内；有显着的高血糖（15～54mmol/L）和酮症酸中毒；胰岛素剂量为0.3～1.3U/kg，平均0.8U/kg；未发现胰岛自身抗体。
综上所述，糖尿病的家族聚集性已被广泛认可，家族聚集性的原因成为人们关注的焦点，除环境因素外，易感基因的研究正深入进行。目前有关易感基因的研究已经开始关注基因修饰——即DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学范畴的内容，这些变化可能引起与年龄有关的基因表达的改变从而导致增龄性疾病。基于11个T2DM强关联易感基因，已有学者建立日本人群T2DM风险预测模型。未来的探索需整合候选基因和基因的功能信息，以便对糖尿病进行全基因组的筛查研究，同时提高对其他相关疾病和代谢途径的识别能力。
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论文作者:张凌丽
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第39期供稿
论文发表时间:2014-4-8
标签：糖尿病论文; 基因论文; 胰岛素论文; 综合征论文; 染色体论文; 家系论文; 突变论文; 《中外健康文摘》2013年第39期供稿论文;