邹贤典△ 徐相明
（△通信作者。广东医学院附属医院脊柱外科(研究生) 524000）
【摘要】神经鞘瘤（schwannoma）起源于神经鞘的雪旺细胞，故又名雪旺细胞瘤，是神经系统良性肿瘤中最常见的肿瘤[1]，极少发生恶变，好发于30-50岁，无明显性别差异。临床症状以神经功能受损为主要表现[2]。根据肿瘤是否有遗传性可分为散发和家系性神经鞘瘤。前者可单发或多发肿瘤，后者中15-25%与家系性相关且多发肿瘤[3]，故命名家系性神经鞘瘤病（schwannomatosis）。神经鞘瘤临床表现相似，但是家系性与散发性神经鞘瘤的发病机制存在很大的差异。目前的发病机制未明，基因突变在肿瘤的形成过程中可能起到关键作用。现综述相关遗传机制的研究进展。
【关键词】NF2；SMARCB1；LZTR1；神经鞘瘤；遗传学机制
【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-7165（2015）10-0203-03
1 INI1基因在神经鞘瘤发病中的作用
随着对遗传学认识的进展，遗传性神经鞘瘤的研究引起广泛的关注。与散发性神经鞘瘤相比，该疾病个体的生殖细胞中可能携带某种可遗传的突变基因，由此遗传到下一代，因此对患者致病基因的研究就能更容易了解其遗传的特点。SMARCB1（SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily Bmember 1），又称整合酶相互作用因子1（integrase interactor1 INI1/hSNF5/BAF4），位于22q11.2，含9个外显子，是肿瘤抑癌基因。最早发现于横纹肌肿瘤倾向综合征rhabdoid tumor redisposition syndrome(RTPS)，随后在神经鞘瘤中也发现该基因的突变[4]，但两者共同出现的情况较为罕见。其编码肿瘤抑制因子INI1 蛋白，是SWI/SNF 复合体重要的构成因子，在基因复制以及染色体重构中起到重要作用。其在免疫组化中表现出独特的马赛克样染色模式。
该基因在既往的研究中发现其在遗传性神经鞘瘤中更有倾向性，在40-50%家系性跟8-10%的散发性神经鞘瘤患者中出现突变[5]。有报导在家系性神经鞘瘤伴有脑膜瘤的个体中通过mRNA 水平的检测以及外显子扫描发现该基因的1 号外显子存在突变并导致基因的转录水平下调[6]。神经鞘瘤与脑膜瘤的出现提示INI1基因突变可能是伴发其它肿瘤共同致病所致。INI1 基因体突变导致肿瘤形成已经被广泛的报道，MJ Smith[8]等发现了家系性神经鞘瘤病患者的1、2、4、6、9号发生突变，且INI1基因转录水平下调。上述的突变使基因终止密码子提前，翻译的蛋白质在结构、功能上出现缺陷。无独有偶，类似的结果在一些对INI1蛋白质的研究中也得到证实[9]。在一些患者中，有人认为肿瘤的数量与年龄正相关[7]，但需要随访与复诊数据的支持。目前“四次打击”理论是神经鞘瘤发生最重要的机制，在这个理论中INI1 基因的种系突变拖动NF2 基因的突变。国外学者曾在家系性神经鞘瘤先证者三个不同部位的肿瘤及外周血中发现INI1 基因1 号外显子的突变，同时也发现NF2 基因的突变[10]。以上表明INI1基因突变可能是引起种系遗传的关键因素，这种突变可能发生在生殖细胞形成的过程，随着配子结合而致病。但并非所有的家系性病例都存在着INI1基因的突变，且极可能并存其他机制。所以，神经鞘瘤的发病是否只是由基因突变所致还需要更多的证据去验证。目前观点认为INI1 基因、NF2基因与致病相关，有人认为两个相邻基因的表达可能有所影响，也有人认为基因的非完全外显率以及可变的表达率是家系性神经鞘瘤的遗传特点[11]。针对这些，INI1 基因的还需更深一步的研究。
2 NF2基因在神经鞘瘤发病中的作用
NF2 基因是1993 年被定位克隆的抑癌基因，位于22q12.2，具有17个外显子，编码595个氨基酸组成MerIin蛋白，分子量为66KDa[12]，是第一个发现具有肿瘤抑制作用的蛋白质。血管内皮生长因子可能有促进神经鞘瘤的生长潜能，目前有学者认为NF2 基因的调节机制是过度表达，通过调节细胞表面生长因子降解的加速来抑制神经鞘瘤细胞的生长[12]。NF2基因的失活主要是基因突变最终引起MerIin蛋白功能上的缺陷，破坏其抑制肿瘤的作用。在任何形式的神经鞘瘤中都发现有NF2 基因的突变，在散发性病例中的比例相对INI1 基因更高[10]。Conti[13]等发现脊髓神经鞘瘤的预后与有无NF2基因的缺失及缺失类型有关。Jacoby[14]也发现大部分神经鞘瘤NF2 基因突变失活，患者的临床表现与突变的类型也有较大的关联。
目前，基因杂合子丢失（loss of heterozygosity LOH）是研究热点之一，NF2 基因缺失可引起附近DNA多态性标记物中发生LOH，通过分析LOH区域，可了解肿瘤发生的分子机制。国内学者对36例散发性神经鞘瘤的研究中发现41.6%发生LOH，并且有LOH 病人的增殖指数明显高于没有LOH 的[15]，这提示着LOH 的存在可能与肿瘤的发生相关。臧培卓[16]等分析了NF2 杂合子缺失与神经鞘瘤组织学类型的相关性，结果发现NF2的LOH可能在Antoni A型神经鞘瘤中起决定性作用。研究发现Antoni A型中许旺细胞瘤相对于普通型许旺细胞瘤有更高的有丝分裂指数，更具增生能力[16]。也有观点认为基因的缺失可能并不位于CHR22或22q NF2 附近的基因上，或者是肿瘤有隐匿性小缺失或点突变致NF2 基因功能丧失。目前的证据表明NF2基因突变是神经鞘瘤中最常见的事件。但自NF2基因发现以来，用sscp、DGGE、异源双链分析(HA)、DNA 测序发现200 多个体系突变，l00多个种系突变，散发病例和NF2患者突变的类型和分布均不一样，还未发现该基因的突变热点。密码子57(外显子2)处无义突变最常见(9％～8.2％)，外显子4的缺失是第二常见的突变(4.5％)[17]。卞留贯[15]在散发神经鞘瘤的研究中也发现突变位点的多样，包括2、4、6、13号外显子。沈建康[18]等的分析中发现突变主要分布于2、4、6号外显子，与文献报道相似，主要位于前8 个外显子，突变类型不定。国外学者发现同一患者中颈髓与腰椎部位的肿瘤中NF2 基因有4 个不同部位的突变，但外周血中未见NF2 基因的突变以及LOH[6]。综上所述，目前的研究提示NF2基因在肿瘤的发生过程中突变位点多变且只是单纯的体系突变（somatic mutations）而并非种系突变（germlinemutations），只存在于躯体的某一部位，不会遗传给下一代。Jacoby,L[20]的研究也支持了这一观点。NF2 基因突变在神经鞘瘤的发生中起到了很大的作用，尤其是散发性神经鞘瘤。但是它们的突变形式的多样性与肿瘤的临床行为特点、肿瘤的生长指数、恶变的相关性目前还需更多的证据去验证。
3 LZTR1基因在神经鞘瘤发病中的作用
LZTR1（Leucine-zipper-like transcriptional regulator 1）亮氨酸锌指样转录调节因子1基因最先是在神经胶质细胞瘤多形性的促进作用中提到，由于在人体中广泛表达其在肿瘤的形成中起到了十分广泛的作用。尽管对神经胶质细胞瘤多形性起到促进作用，但是其在神经鞘瘤中的功能并未清晰。LZTR1 基因位于22q11.21，含有21个外显子，可产生多种可选择性的剪切转录，拥有最长的开放阅读框，编码840氨基残基的蛋白质[21]。与INI1、NF2基因相邻。与上述基因一样也是一个抑癌基因。目前关于LZTR1基因在神经鞘瘤发病中作用的报道相当少见。虽上述NF2、INI基因自发现至今对研究神经鞘瘤的发病起着指导性作用，但从基因型到表现型之间还有很多的问题待解决。Arkadiusz Piotrowski[21]第一次提出了LZTR1基因神经在非INI1、NF2基因突变病例中起到了关键作用。
他曾在8个没有INI1基因突变的神经鞘瘤病例中发现了有7 个携带突变的LZTR1 基因，另外在12 个病例中发现其中有9 个携带种系的突变。所有样本中都出现了LOH，提示LZTR1 基因突变可能是致病的关键因素。在符合临床诊断标准的家系性与散发性神经鞘瘤病例中该基因分别出现100%与73%的突变[22]。但有学者在病理学证实为神经鞘瘤病例中的却只有30%跟22%[25]。同样在对25 个样本的研究中，都出现了LZTR1 基因的突变，以上的证据提示该基因可能在非INI1 基因突变的病例中是常染色体显性遗传。但是ArkadiuszPiotrowski 在自己的研究中发现也有携带LZTR1 突变基因但是没有发病的个体，说明了该基因的遗传有可能是不完全性外显，其外显率的大小可能与神经鞘瘤的发病相关，与以往的报导相一致[5]。
目前发现LZTR1 基因突变也遵循着4 次打击/3 个步骤[10]。
LZTR1 或者INI 基因突变，就如NF2 基因的体系突变，被保留在肿瘤细胞中，然而丢失了野生型的第22号染色体（或者至少包含一段野生INI1 基因，LZTR1 或者NF2基因）从而导致抑癌基因蛋白的表达缺陷。现阶段的研究中也揭示了INI1 以及LZTR1 基因的种系突变有助于神经鞘瘤的发生[21]。Miriam J等[23]在一些非INI1 基因突变的患者中发现24 个肿瘤来自22 个不同的家庭中都携带着LZTR1 基因的突变。可更进一步阐明了LZTR1 基因在神经鞘瘤中起到比INI1基因更为重要的作用。既往的诊断标准认为神经鞘瘤病没有双侧前庭神经瘤，这也是临床上与二型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type2）的鉴别特点。目前发现在LZTR1基因突变的病例中在神经鞘瘤病的前提下发现有单侧的前庭神经鞘瘤，这无疑是对既往的诊断标准提出了挑战。
LZTR1 基因编码的蛋白是BTB-kelch 超家族蛋白，专一位于高尔基体，能够稳定高尔基体复合体，是CUL3 泛素连接酶的受体，而INI1 蛋白是SWI/SNF染色体重塑复合体的核心因子。尽管这些蛋白质拥有不同的功能，但是为什么不同基因的突变会导致相同的疾病？这个问题还需更多学科的去阐明。从以上研究来看，表明了不止一个基因在家系性神经鞘瘤病中起到作用，相信LZTR1基因可能是一个关键点。
4 基因在神经鞘瘤发病中的作用
近年来随着对基因遗传学认知的深入，人们对神经鞘瘤的认识也在不断加深。目前关于NF2基因与神经鞘瘤的发病关系已有许多陈述，但并非所有病例都出现NF2基因突变。如前所述，在非NF2、INI1突变的病例中近来又发现LZTR1基因的突变，但其确切致病机制都未能阐明。相邻基因的表达是否相互制约？这启发学者们开始从相邻基因或表观遗传学的角度去探究神经鞘瘤的发病机制。国外学者在30例神经鞘瘤组织以及2例患者血液中发现HER2 基因第655 密码子突变为异亮氨酸/异亮氨酸纯合子，与非神经鞘瘤样本相比具有显著差异性[24]，提示这一突变可能参与神经鞘瘤的发病，其作用可能是单独致病或者是与其他基因突变产生协同作用的结果。也有学者研究了50 例神经鞘瘤样本，其中80%样本发生22 号染色体突变，但只有1 例突变位于NF2基因，分别为一个“C”及“T”碱基缺失导致2 个位点的移码突变，同时22号染色体以外多个突变位点被发现[25]。近来我国台湾学者认为COQ6 基因突变也与神经鞘瘤发病相关[26]，但有观点认为该基因突变并非是神经鞘瘤发生的充分条件。另外，基因的沉默也是近些年来的研究热点，从表观遗传学角度上看DNA碱基序列不发生变化，但因DNA的甲基化、羟甲基化等出现影响基因的表达，导致抑癌蛋白的下调促使神经鞘瘤发病也被相继被发现[27]。随着蛋白组学技术的完善相信能为以后探讨神经鞘瘤的发病机制提供另一种途径。
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5 讨论与展望
目前基于基因组学、蛋白组学认识以及病例样本数量的局限，虽NF2、INI1基因与神经鞘瘤发病已有许多证据的支持。但基因突变并非疾病发生的充分必要条件，内含子的突变与疾病发生的相关性目前还是空白状态。INI1 基因既往的研究中发现它与家系性神经鞘的发生相关性较大，近来发现的LZTR1基因有学者认为才是神经鞘瘤发生的最重要因素。但是这些基因的突变（尤其是LZTR1基因）引起疾病发生的相关机制还是值得深究。再者比如基因的甲基化、羟甲基化对神经鞘瘤的发生起到什么样的作用？相邻基因的表达是否有相互影响？不同基因与同一疾病的关系？这些机制还需更为深入的研究。既往不少学者把单基因疾病的发生归属于单一基因突变，现在明显“点对点”的结论是行不通的。因为疾病的发生机制十分复杂，而且人类基因的表达相当复杂。笔者认为不能单纯从基因学或者蛋白质学的角度去探讨神经鞘瘤。因为单个个体遗传信息的多态性表达，同样会导致肿瘤生物学的多态性。随着遗传信息学认识的深入，相信不久的将来神经鞘瘤的发病机制会被全面阐明。
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论文作者:邹贤典△ 徐相明
论文发表刊物:《医师在线》2015年5月第10期供稿
论文发表时间:2015/7/10
标签：基因论文; 神经论文; 突变论文; 肿瘤论文; 家系论文; 发现论文; 基因突变论文; 《医师在线》2015年5月第10期供稿论文;