（1青海大学研究生院 青海 西宁 810000）
（2青海大学附属医院消化内科 青海 西宁 810000）
【摘要】肝衰竭（liver failure，LF）是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。目前肝衰竭的发病机制尚未完全阐明，很多研究发现，细胞因子的过度活化和调节失控与肝衰竭关系密切。本文将对细胞因子在肝衰竭发病机制中的作用进行简要综述。
【关键词】 细胞因子；肝衰竭；发病机制
【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）35-0009-02
The research progress of relationship between cytokines and liver failure Liu Weihua. Graduate School of Qinghai University, Qinghai Province, Xining, 810000. China; Ma Zhenqi. Affiliated Hospital of Qinghai University, Qinghai Province, Xining, 810000, China
【Abstract】Liver failure, liver failure, LF) is a severe liver damage caused by many factors, will lead to detoxify, excretion and biogenesis happen serious obstacle. The pathogenesis of liver failure has not been fully elucidated. Many studies have found that the excessive activation and regulation of cytokines is out of control, and closely related to liver failure. This article will be to the role of cytokines in the pathogenesis of liver failure were reviewed.
【Key words】Cytokines; Liver failure; The pathogenesis of
1.肝衰竭的病因
多数学者将肝衰竭病因分为感染性与非感染性两种。前者主要以具有传染性的嗜肝病毒(甲、乙、丙、丁、戊等)感染为代表；后者则包括药物、肝毒性物质、酒精、创伤、休克、自身免疫及遗传代谢等因素。有调查资料显示，在美国、英国等西方国家，引起急性、亚急性肝衰竭的病因多见于药物及酒精，而我国是乙肝病毒的高流行区，全国约7.18%的人群为乙肝病毒表面抗原携带者，故肝炎病毒感染成为我国肝衰竭的主要病因[1]。
近年来，由于不规范使用抗生素、解热镇痛药和中药而引起的肝损伤报道也越来越多，药物已经成为我国继嗜肝病毒外导致肝衰竭的另一重要病因[2-6]，越来越受到社会关注。目前根据肝衰竭的临床特点通常将其分为四型:急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)及慢性肝衰竭(CLF)[7]，不同类型的肝衰竭其病因和发病机制也不尽相同。
2.细胞因子与免疫调节
细胞因子（cytokine,CK）指由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。主要包括:I型细胞因子,由Th1细胞亚群产生包括干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF)等；Ⅱ型细胞因子,由Th2细胞亚群产生,主要包括IL-4、IL-6和IL-10等。细胞因子作为细胞间信号传递分子，主要参与免疫应答与调节、免疫细胞分化发育、组织修复、介导炎症反应、刺激造血功能等。如Th1细胞产生TNF-α、IFN-γ、GM-CSF，可促进巨噬细胞活化并增强其吞噬、杀伤活性；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等，可促进B细胞活化、增殖和分化，从而发挥免疫效应。在免疫应答过程中，免疫细胞间也可通过分泌CK而相互刺激、彼此约束，从而对免疫应答进行调节。Th2细胞产生的TGF-β和IL-10，可抑制Th-1细胞活化和生长，Th1细胞产生IFN-γ可抑制Th2细胞增殖，从而调节细胞免疫和体液免疫。
3.细胞因子与肝衰竭的机制
多数研究认为，肝脏在致病因素作用下依次经受免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症的三重打击，最终发展为肝衰竭，其中免疫损伤起着至关重要的作用；“二次打击”学说也强调，肝细胞直接损伤与免疫介导[8-9]在肝衰竭的发生、发展过程中起协同作用，其中大量被激活的细胞因子参与到免疫调节和炎症级联式反应过程中，细胞因子的活化程度与疾病预后有密切相关性[10]。
3.1细胞因子与感染性肝衰竭的关系 有研究显示，我国约85%以上肝衰竭是由HBV感染引起的，HBV基因变异和HBsAg在肝细胞内的过度表达与肝衰竭发生关系密切[11-12]，同时病毒介导的免疫反应也发挥着重要作用。它主要包括天然免疫、获得性免疫、细胞因子及死亡受体信号等。当机体受到病毒侵袭时，肝脏内大量的Kupffer细胞，NK细胞、NKT细胞和DC等天然免疫细胞过度活化，产生多种细胞因子如TNFα、IL-6、IL-4和IFNγ等，高浓度的TNFα在肝损伤早期可以保护肝细胞，促进其修复和再生，然而随着免疫细胞的进一步活化产生TNFα也逐渐增多，介导迟发型超敏反应产生，从而导致肝细胞的凋亡和坏死。而IL-6可以作为内源性致热原，参与炎症反应，也可以促进肝脏急性期蛋白的合成，导致肝组织损伤。有研究发现[13]，IL-6在急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者肝脏和血液中的含量明显升高，且IL-6水平与肝损伤严重程度呈正相关。也有研究报道，IL-6可通过诱导转录激活因子（STAT）3 的表达上调Th17细胞导致慢加急性肝衰竭的发生。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆同样过量并持续表达的IFNγ能刺激单核细胞、巨噬细胞产生极强的细胞毒性，也可通过激活信号转导及转录激活因子(STAT)1通路活化CD4+T细胞和NK细胞发挥促炎作用。同时IFNγ也可以诱导多种趋化因子的释放，这些趋化因子与IFN 联合作用，促进组织中的活化T细胞释放大量IL，导致迟发型超敏反应的发生。其他类型的病毒感染（如甲型、丙型、丁型、戊型病毒、EB病毒、巨细胞病毒等），发病机制与乙肝病毒感染所致的肝衰竭类似，但其常常又与乙型病毒重叠感染，可引发细胞因子风暴，加剧肝衰竭的发生。
3.2细胞因子与非感染性肝衰竭的关系 肝脏具有解毒、排泄功能，是重要的免疫激活与免疫耐受的器官。当大量的肝毒性物质或药物进入肝脏并超出肝脏代谢能力时，蓄积的毒素及其代谢产物引起肝细胞线粒体膜通透性增加或直接引起线粒体DNA损伤，干扰ATP的合成，从而导致肝细胞的直接坏死和凋亡[14]。同时Kupffer细胞被激活，活化的Kupffer细胞释放I型细胞因子(如TNFα、IL-6和IFNγ)，表现出强大的促炎效应，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL),释放穿孔素或颗粒酶，造成大量的肝细胞坏死，从而导致肝衰竭的发生[15]。Mita[16]等研究也发现暴发性肝衰竭病人肝脏内巨噬细胞通过高表达FasL,与肝细胞胞浆内大量Fas结合形成Fas-FasL，从而激活肝细胞的凋亡通路引起肝脏损伤。另外肝脏功能障碍可引起肠源性内毒素血症发生，激活肝脏Kupffer细胞释放更多细胞因子，细胞因子在介导肝脏损伤的同时还募集大量非特异性炎性细胞向肝脏趋化，进而启动一系列级联反应，对肝脏造成更为严重的二次损伤，导致肝衰竭。研究报道，在刀豆蛋白A(concanavalin A，conA) 诱导的ALF小鼠模型中，也证实了Kupffer细胞的功能状态与肝损伤程度有关，可能是ALF 发生炎症和免疫麻痹之间的潜在联结[17]。因此在肝衰竭的发生、发展过程中，免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症常常是伴随着直接损伤发生的，且持续时间较长。Kaplowitz[18]在肝损伤“上、下游”事件假说中也强调了该作用，认为某些药物及肝毒性物质首先引起直接的细胞应激(内源性途径)，继而触发免疫反应(外源性途径)，同时也可以直接损伤线粒体的功能，导致肝细胞凋亡或坏死。
综上所述，细胞因子的过度活化和调节失控，促使免疫介导的炎症级联式反应扩大化，引起肝细胞大量坏死和过度凋亡，最终导致肝衰竭发生。因此，通过对细胞因子的研究，寻找有效的干预方法，对于肝衰竭的临床综合治疗有重要意义。
【参考文献】
[1]刘晓燕，王慧芬，肝衰竭病因研究进展，军医进修学院学报，Jan 2011，32（1）：15-17.
[2]NANDA SK，YALCINKAYA K，PANIGＲAHI AK，et al． Etiological role of hepatitis E virus in sporadic fulminant hepatitis[J]．J Med Virol，1994，42(2) : 133-137．
[3]TIBBS C，WILLIAMS Ｒ．Viral causes and managenant of acute liver failure[J]．J Hepatol，1995，22( Suppl 1) : 68．
[4]WILLIAMS R.Classification,etiology and consideration of outcome in acute liver failure[J].Semin Liver Dis,1996,16(4) :343-348.
[5]TANDON BN,BEＲNAUAU J,O'GＲADY J，et al.R ecommendation of the international association for the study of the liver subcommittee on nomenclature of acute and subacute liver failure[J].J Gastroenterol Hepatol，1999，14(5):403-404．
[6]Chu CM，YEH CT，LIAW YF．Viral superinfection in previously unrecognized chronic carriers of hepatitis B virus with superimposed acute fulminant versus nonfulminant hepatitis[J]．J Clin Microbiol，1999，37(1) : 235-237．
[7]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南（2012年版）. 实用肝脏病杂志，2013.06:210-216.
[8]Wu Z,Han M,Chen T,Yan W, Ning Q.Acute liver failure: mechanisms of immune-mediated liver injury, 2010 Jul;30(6):782-94.
[9]RAYMOND T.CHUNG,R.TODD STRAVITZ, ROBERT J. FONTANA, FRANK V.SCHIODT,WAJAHAT Z.MEHAL,K.RAJENDER REDDY,and WILLIAM M. LEE,Pathogenesis of Liver Injury in Acute Liver Failure, Gastroenterology.2012 September;143(3):e1-e7.
[10]陈智，朱海红，杨英，细胞因子风暴与肝衰竭，临床肝胆病杂志，2014,10:981-983.
[11]张骏飞，陈从新，HBV基因多位点变异与肝衰竭的关系，实用肝脏病杂志，2009,12:473-477.
[12]王鹏，慢加急性肝衰竭患者中乙型肝炎病毒S区基因准种与疾病关系的研究[D].蚌埠医学院,2013.
[13]马东瑞,细胞因子在乙肝相关性肝病病人血清中的表达及意义[D].第四军医大学,2008.
[14]董海宁,李静,药物性肝病研究进展,辽宁医学院学报,2015,02.36(1):92-94.
[15]王晓晶，张小平等，肝衰竭的免疫发病机制，临床肝胆病杂志，2014,10（10）:984-991.
[16]Mita A,Hashikura Y,Tagawa Y,et al.Expression of Fas ligand by hepatic macrophages in patients with fulminant hepatic failure.Am J Gastroenterol,2005,100:2551-2559.
[17]YANG Q，SHI Y，YANG Y，et al．Deactivation and apoptosis of hepatic macrophages are involved in the development of concanavalin A induced acute liver failure[J].Mol Med Ｒep，2013,8(3):757-762．
[18]Kaplowitz N.Idiosyncratic drug hepatotoxicity [J].Nat Ｒev Drug Discov，2005,04: 489-499．
论文作者:刘卫华,马臻奇
论文发表刊物:《医药前沿》2015年12月第35期
论文发表时间:2016/5/3
标签：细胞因子论文; 细胞论文; 免疫论文; 肝脏论文; 损伤论文; 肝细胞论文; 发生论文; 《医药前沿》2015年12月第35期论文;