徐旭雯[1]2003年在《肿瘤坏死因子基因多态性与慢性HBV感染者临床类型的相关研究》文中研究说明目的：探讨肿瘤坏死因子(TNF)基因多态性与慢性HBV感染者临床类型之间的关系。 方法：1、运用放射免疫分析(RIA)法测定56例慢性重型乙型肝炎(CSHB)患者及30例健康对照者的血清TNF-α值，并对56例CSHB患者血清TNF-α水平与总胆红素(TBIL)水平进行相关性分析。2、运用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析的方法检测TNF-α基因启动子区-308位和TNF-β基因第一内含子252位的单个核苷酸多态性(SNPs)在不同临床类型的慢性HBV感染者与健康对照者中的分布频率，并对不同TNF-α和TNF-β基因型的CSHB患者的血清TBIL和TNF-α水平进行比较。 结果：1、CSHB患者血清TNF-α水平明显高于健康对照组(P＜0.01)，且CSHB患者血清TNF-α水平与TBIL水平呈正相关(r=0.853，P＜0.01)。2、CSHB患者中TNF1/2基因型频率及TNF2等位基因频率均显着高于健康对照组(25％vs11.1％，P=0.028；12.5％vs5.6％，P=0.036)和慢性轻度乙型肝炎患者及无症状携带者(ASC)组(25％vs8.8％，P=0.011；12.5％vs4.2％，P=0.015)；而健康对照组与慢性轻度乙型肝炎患者及ASC组比较，二者基因型及等位基因分布无显着性差异(P＞0.05)。3、CSHB患者中，TNF1/2杂合子的血清TNF-α及TBIL水平明显高于TNF1/1纯合子(P＜0.05)。4、CSHB组与健康对照组的TNF旷2／2基因型及TNFP二等位基因分布无显着性差异，而慢性轻度乙肝患者及ASC组的TNFDQ2基因型频率显着低 于健康对照组（9．9OVS22．4O，P—0．043）禾 CSm 组 （9．9％VS268％，P二0＊43）。5、不同的 TNFg 基因型的 CSHB患者血清＊NFa及＊BIL水平无明显差异（P＞0刀5）。 结论：l、CSHB患者血清1’i－咀水平与肝细胞坏死程度密切相关，可以作为评价病情和预测预后的指标。2、TNF基因多态性与HBV感染者的临床类型相关，可能为其宿主因素之一。
周承新[2]2015年在《广西人群IL-10血清水平及基因多态性与HBV感染的关系》文中研究表明目的 探讨乙型肝炎病毒(HBV)感染的不同临床类型患者血清白细胞介素-10(IL-10)表达及其意义；IL-10基因启动子区-592 A/C、-1082 G/A位点单核苷酸多态性与HBV感染后临床转归之间的关系；IL-10基因启动子区基因多态性与血清IL-10表达之间的关系。方法 以广西医科大学第一附属医院住院部及门诊收治的256例慢性HBV感染者为病例组,其中包括乙型肝炎肝硬化患者(肝硬化组)59例,慢性乙型肝炎患者(慢乙肝组)151例,慢性HBV携带者(携带者组)46例,另外选取52例健康体检者作为健康对照组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA),检测血清中IL-10的水平浓度。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术,检测IL-10基因启动子区-592 A/C、-1082 G/A位点基因型及等位基因分布频率。采用PCR结合荧光探针的体外DNA扩增和检测技术,定量检测血清HBV-DNA含量。结果(1)肝硬化组、慢乙肝组、携带者组及健康对照组血清IL-10水平分别为：(34.26±11.81)pg/ml、(36.48±13.03)pg/ml.(22.62± 10.04)pg/ml.(12.43±8.08)pg/ml。肝硬化组血清IL-10水平分别高于携带者组及健康对照组(P<0.05),慢乙肝组分别高于携带者组及健康对照组(P＜0.05),肝硬化组与慢乙肝组血清IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。HBV-DNA高载量组血清IL-10水平最高,为(44.19±14.97)pg/ml,其余依次是中载量组及低载量组,分别为(32.48±12.16)pg/ml与(20.08 ±8.26)pg/ml,且两两比较后差异均有统计学意义(P<0.05),Spearman秩相关性分析,IL-10血清水平与HBV-DNA载量呈正相关(rs=0.476,P<0.05)。(2)IL-IO-592A/C位点肝硬化组、慢乙肝组、携带者组与健康对照组的AA, AC、CC基因型分布频率比较,差异无统计学意义(P＞0.05),同时,A、C等位基因分布频率在各组间的比较,差异也无统计学意义(P＞0.05)。IL-10-1082G/A位点GG、GA和AA基因型分布频率在肝硬化组、慢乙肝组、携带者组与健康对照组基因型分布频率比较,差异有统计学意义(P<0.05),其中AA基因型在肝硬化组的分布频率最高,为84.75%,其余依次是慢乙肝组、携带者组及健康对照组,分别为67.55%、50.00%、28.85%(P<0.05)。另外,G、A等位基因在以上各组间的频率分布比较,差异也有统计学意(K0.05),A等位基因各组间的分布频率与AA基因型类似,即在肝硬化组的分布频率最高,为88.98%,其次是慢乙肝组和携带者组,分别为80.79%、64.13%,而A等位基因的分布频率在健康对照组中最低,为40.38%,它们之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。IL-10-592A/C、IL-10-1082 G/A两位点基因型及等位基因分布频率在慢性HBV感染者HBV-DNA<1.0×103copies/mL组和HBV-DNA>1 X 103copies/mL组之间的比较,差别均无统计学意义(P>0.05)。(3)在HBV慢性感染者IL-10-1082C/A位点中,GG基因型、GA基因型、AA基因型的血清IL-10水平分别为(27.57 ±10.18) pg/ml、(36.44±13.26) pg/ml、(46.35±17.62)pg/ml,同时AA基因型血清IL-10水平显着高于GA基因型及GG基因型(P＜0.05)。结论(1)IL-10参与了HBV感染后的机体免疫应答,血清IL-10水平升高可能与HBV感染持续携带有关。(2)IL-10在乙型肝炎后肝硬化的疾病进程中,可能起到了抑制肝纤维化的作用。(3)IL-10-1082 G/A位点AA基因型及A等位基因可能与广西人群HBV易感性及其临床结局有关。 (4)IL-10-1082 G/A位点基因多态性可能影响血清IL-10水平,AA基因型促进IL-10高表达有关,GG基因引起IL-10的低表达。
何平[3]2006年在《TNF-a与慢性重型乙型肝炎的相关性研究》文中指出重型肝炎是由肝细胞广泛和大量坏死，进而肝功能严重损害或肝功能衰竭所致的临床综合征，治疗难度大，病情危重、发展迅速、病死率高达80％以上。国内重型肝炎主要是乙型肝炎占81.82％。目前，以肿瘤坏死因子(TNF)为核心的炎性细胞因子网络致乙型肝炎肝坏死机制受到重视。肿瘤坏死因子是参与多种生理与免疫过程的重要细胞因子，具有广泛的生物学活性。TNF以TNF a最重要。TNF a通过促进病毒特异性CTL表达MHC-Ⅰ类抗原而增强CTL对病毒感染的肝细胞的损伤作用；可以在内毒素等因素刺激下，通过诱导单核细胞和血管内皮细胞等产生IL-1、IL-6、IL-8、血栓素、血小板活化因子(PAF)白细胞叁烯及TNF a等自身细胞因子和NO等炎性因子，彼此构成一个独特的细胞因子网络，其中TNF a起核心作用，其它介质发挥协同、辅助和增强作用，共同参与肝细胞的损伤，引起肝细胞的继发性损害。近来研究发现TNF a具有多态性而这些多态性影响的转录水平从而影响TNF a在血清中的水平，影响疾病的发生发展本研究通过探讨慢性重型乙型肝炎与TNF a的多态性的相关性，血清学水平对重型肝炎的诊断治疗提供敏感有效的指标。 目的：(1)研究TNF a在慢性重型乙型肝炎患者的血清学水平。(2)研究TNF a多态性与慢性重型乙型肝炎的关系。(3)研究的TNF a多态性与其血清水平的相关性，继而探讨在TNF a慢性重型肝炎发生发展中的作用。 方法：(1)采用ELISA方法研究，研究慢性重型乙型肝炎患者和慢性乙型肝炎患者的TNF a血清学水平。(2)采用酚-氯仿法从血液中提取基因组DNA，利用特异性TNF a-308(G-A)引物，根据人工合成的引物，对慢性重型乙型肝炎患者和慢性乙型肝炎患者进行TNF a检测。采用SPSS统计软件进行统计学分析。
邱冰[4]2010年在《TNF-α、TAP基因多态性及其抗原表达与肝癌患病的相关性研究》文中进行了进一步梳理HBV持续感染所致的疾病是全球性分布的慢性病毒感染性疾病,HBV的持续感染是引起慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等不同临床结局的重要原因。HBV感染慢性化机理颇为复杂,除了与病毒、环境因素有关外,宿主本身,尤其是免疫遗传因素发挥了相当重要的作用。目前人们更多地关注细胞因子和抗原提呈系统及其介导的免疫细胞间的相互作用,正是这些免疫分子与细胞参与了HBV持续感染的免疫应答,不同个体免疫遗传状态的差异决定了HBV持续感染的结局。其中人体重要的免疫调节因子肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor–α,TNF-α),及MHC-Ⅰ类分子限制的抗原递呈途径中的重要分子抗原提呈相关转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)等位基因多态性对慢性HBV感染结局的影响, TNF-α、TAP1表达与HBV相关肝细胞癌的关系一直是人们研究的热点,因为HBV持续感染是肝细胞癌发生发展的重要因素。目前国内外关于TNF-α、TAP多态性与慢性HBV感染及表达与肝癌患病关系研究尚少,报道也不一致。为此本课题选取我国东北地区(吉林、黑龙江)汉族人群慢性HBV感染患者,包括慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)、乙型肝炎肝硬化(HB cirrhosis, HC)和HBV相关肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)患者,并以HBV感染自然恢复者(Spontaneous recovery,SR)作为对照,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)技术检测不同疾病组患者和对照组HBV感染自然恢复者的TNF-α、TAP等位基因分布情况,并构建TAP等位基因的单体型;应用免疫组化技术EnVision方法检测HBV相关肝癌及正常肝组织肝细胞中TNF-α及TAP1分子的表达。旨在从免疫遗传学角度探讨慢性HBV感染与TNF-α、TAP基因多态性相关关系,探讨TNF-α、TAP1分子在HBV相关肝癌组织中的表达及意义,进而阐明TNF-α/TAP1与HBV相关肝癌病理分级的关系。结果表明:1.慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化组患者TNF-α-857C等位基因频率显着高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.52,95%CI 1.08-2.13,P=0.01;OR= 1.47,95%CI 1.06-2.04,P=0.02);2.慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化和HBV相关肝癌组患者TNF-α-863A等位基因频率均显着高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.72,95%CI 1.19-2.50,P= 0.004;OR=1.81,95%CI 1.26-2.61,P=0.001;OR=1.90,95%CI 1.33-2.73,P<0.001);3.慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化组患者TAP1-637-Gly等位基因频率显着高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.53 ,95%CI1.05-2.23,P=0.026;OR=1.73,95%CI1.20-2.48,P=0.003);4. HBV相关肝癌组患者TAP2-651-Cys等位基因频率显着高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=2.24,95%CI1.45-3.48,P<0.001);5.慢性乙型肝炎组患者TAP2-687-Gln等位基因频率显着高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.36,95%CI1.02-1.82,P=0.039);6.慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、HBV相关肝癌组患者TAP单体型[-687C;-651T; -637G; -333A]频率均显着高于对照组HBV感染自然恢复者(P均<0.05);7.正常肝组织肝细胞均未见TNF-α及TAP1表达,TNF-α在HBV相关肝癌组织肝细胞中表达阳性率为60%,与正常肝组织表达情况相比较,有显着性差异(P<0.05),并且TNF-α在病理分化较好的癌组织阳性表达率高于分化较差者(P<0.05),TAP1在HBV相关肝癌组织肝细胞中阳性表达率为91.4%,与正常肝细胞比较有非常显着差异(P<0.01)。结论:在东北汉族人群中,TNF-α-857C等位基因可能增加慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患病的易感性;TNF-α-863A等位基因可能增加慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化和HBV相关肝癌患病的易感性。TAP1-637-Gly等位基因可能增加慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患病的易感性;TAP2-651-Cys等位基因可能增加HBV相关肝癌患病的易感性;TAP2-687-Gln等位基因可能增加慢性乙型肝炎患病的易感性;TAP单体型[-687C;-651T;-637G;-333A]可能增加慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化及HBV相关肝癌患病的易感性。TNF-α、TAP基因多态性与东北地区汉族人群慢性HBV感染不同临床结局相关。HBV相关肝癌组织中TNF-α表达量与HCC患病及组织分化程度相关,HBV相关肝癌组织中TAP1分子异常表达。
王崇科[5]2012年在《TNF-α基因多态性及外暴露因素与广西肝癌家族聚集性的相关性研究》文中进行了进一步梳理目的：研究肿瘤坏死因子基因(TNF-a-308, TNF-a-238)多态性及外暴露因素与广西肝癌家族聚集性的关系。方法：在广西肝癌高发区选取12个肝癌高发家族(124例)及与之相匹配的12个非肿瘤对照家族(129例)为研究对象,用流行病学问卷调查的方法收集其肝癌相关外暴露因素,同时现场采集空腹外周血10ml(EDTA抗凝血和非抗凝血各5m1),非抗凝血用于检测HBV感染标志物(HBsAg), EDTA抗凝血用于检测TNF-α-308及TNF-α-238两位点的基因型。用χ2检验比较TNF-α-308及TNF-α-238基因型和等位基因在广西肝癌高发家族组(简称“高发组”)和非肿瘤对照家族组间(简称“对照组”)的分布频率差异,应用非条件Logistic回归模型分析广西肝癌家族聚集性的主要危险因素,并进一步分析TNF-α基因与主要危险因素在广西肝癌家族聚集性发病中的交互作用。结果：1、高发组与对照组的一般人口学特征(年龄、性别及婚姻等)差异无统计学意义(P>0.05),两组具有良好的均衡性。2、对照组TNF-α-308及TNF-α-238两位点的基因多态性符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。3、高发组HBsAg阳性率为37.1%,对照组为11.6%,两组HBsAg阳性率差异有统计学意义(χ2=22.414,P<0.001),OR(95%CL)为4.482(2.340-8.586)。4、TNF-a-308G/A基因型频率在高发组及对照组中分别为22.6%及11.6%,两组间差异有统计学意义(χ2=5.376,P=0.020),A等位基因在两组中的分布频率分别为11.3%及5.8%,两组差异有统计学意义(χ2=4.877,P=0.024);TNF-a-238G/A基因型频率在高发组及对照组中分别为5.6%及3.1%,两组间差异无统计学意义(χ2=0.984,P=0.321),A等位基因在两组中的分布频率分别为2.8%及1.6%,两组差异无统计学意义(χ2=0.962,P=0.335)。5、应用非条件Logistic回归模型对携带TNF-a-308G/A基因型或TNF-a-238G/A基因型、HBV感染、主食玉米量(易霉变食物)、饮水类型、吸烟史及饮酒史等分析发现：以玉米为主食、HBV感染及携带TNF-a-308G/A基因型是广西肝癌家族聚集的主要危险因素。6、分析TNF-a-308基因分别与HBV感染及主食玉米量在广西肝癌家族聚集中的交互作用,结果显示：TNF-a-308基因联合HBV感染对广西肝癌家族聚集可能不存在有统计学意义的交互作用(P=0.290)；TNF-a-308基因联合主食玉米对广西肝癌家族聚集可能不存在有统计学意义的交互作用(P=0.068)。结论：TNF-a-308基因多态性与广西肝癌家族聚集可能相关。TNF-a-238基因多态性与广西肝癌家族聚集可能无关联。HBV感染及主食玉米是广西肝癌家族聚集的主要外暴露因素。TNF-a-308基因分别联合HBV感染及主食玉米在广西肝癌家族聚集中可能不存在统计学意义的交互作用,这一结论需通过增加样本量进一步验证。
张晓琳[6]2013年在《HLA-DQ、GSPT及KIF1B基因多态性与HBV感染不同结局及拉米夫定治疗预后的关联研究》文中研究表明HBV感染已成为重要的全球性公共卫生问题，预计全球1/3的人口感染过HBV。感染HBV后机体会出现不同的疾病转归，大部分可自愈，其中约5%发展为慢性感染，如慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），肝硬化（liver cirrhosis, LC）及原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。HBV感染的致病机理较复杂，遗传因素在HBV致病过程中起到了重要的作用，而广泛存在于基因中的基因多态性，即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）可导致机体对各种慢性损伤的反应具有明显的个体差异，影响疾病的易感和不同的疾病转归。HLA复合体是首次发现的与疾病有明确关系的遗传系统，2011年7月，一项来自日本的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现，HLA-DQ基因的SNP位点rs2856718与CHB有关，尚未见在中国人群中的相关报道，故将此位点纳入本研究；Vinod Kumar等，报道了一项GWAS研究结果，HLA-DQ基因的SNP位点rs9275572与丙型肝炎病毒相关性肝癌有关，该位点是否与HBV感染同样具有相关性，在中国人群中是否存在这种关联，是否与抗病毒药物治疗预后相关，尚未见相关报道，故将此位点纳入本研究。2010年8月，Hongxing Zhang等报道了一项中国人群的GWAS研究结果，位于人类染色体1p36.22的KIF1B基因的rs17401966位点与HBV相关肝癌有关，该位点是否在HBV感染不同结局及药物治疗预后中同样存在相关性，故将该位点纳入本次研究。此外，本室的前期研究发现了与HBV感染结局相关的差异蛋白-真核肽链释放因子GTP结合亚单位（eRF3b），它是由GSPT2基因编码，它与eRF3a（由GSPT1编码，与eRF3b高度相似，87%的氨基酸序列相同）共同参与中止真核生物蛋白合成的过程。前期，我们进行了关于这两种蛋白与HBV感染的功能学研究，本研究将探讨GSPT1和GSPT2基因的两个SNP位点（rs33635和rs974285）与HBV感染及治疗预后的相关性。第一部分HLA-DQ、GSPT及KIF1B基因多态性与HBV感染不同结局的关联研究目的：探讨HLA-DQ （rs28567185和rs9275572）、GSPT（rs33635和rs974285）及KIF1B（rs17401966）五个SNP位点与HBV易感性、HBV自然清除及HBV相关疾病进展的关联。方法：选择符合条件的研究对象1649例，根据研究目的，分成不同亚组，分别研究5个SNP位点与HBV易感性（HBV感染组和健康组）、HBV自然清除（HBV感染组和HBV自然清除组）、LC进展（LC组和CHB组）、HCC进展（HCC组和LC+CHB组）的关联。以问卷形式收集研究对象的一般情况，并收集外周血，提取DNA，用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted Laser Desorption/ionization Time ofFlight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）实验平台进行DNA的SNPs分型。先进行单因素分析，再用非条件Logistic回归分析校正混杂因素，分析SNP位点与HBV易感性及其感染结局的关联，并用多因子降维法分析基因-基因及基因-环境的交互作用，由SPSS16.0统计软件、MDR2.0及MDRPT V0.4.6完成数据分析。结果：1HLA-DQ多态性位点rs2856718与HBV感染及其结局的关系在共显性模型下，携带rs2856718AG和rs2856718GG基因型的个体感染HBV的风险降低，OR值分别为0.738和0.459（95%CI=0.571-0.954,P=0.020；95%CI=0.331-0.636, P＜0.001）；在显性模型（GG+AG vs AA）和隐性模型（GG vs AA+AG）下，OR值分别为0.641和0.541（95%CI=0.505-0.814, P＜0.001；95%CI=0.403-0.725, P＜0.001）；吸烟和饮酒均为HBV感染的独立危险因素（OR=1.688, P=0.006；OR=1.507,P=0.001）；rs2856718与HBV自然清除相关，在共显性模型下，rs2856718与HBV自然清除有关联，携带rs2856718AG和rs2856718GG基因型的个体HBV自然清除能力强（AG vs AA, OR=0.642,95%CI=0.479-0.773,P=0.003; GG vs AA, OR=0.528,95%CI=0.361-0.773, P=0.001）；在显性模型下，rs2856718GG+AG基因型携带者HBV自然清除能力更强，发展为HBV慢性感染的可能性为rs2856718AA基因型携带者的0.610倍（95%CI=0.463-0.805, P＜0.001）；在隐性模型下，rs2856718GG基因型携带者HBV自然清除能力强，发展为HBV慢性感染的可能性为rs2856718AA+AG基因型携带者的0.688倍（95%CI=0.492-0.962,P=0.029）；吸烟为HBV感染的独立危险因素（OR=1.512,95%CI=1.009-2.264, P=0.045）。2HLA-DQ多态性位点rs9275572与HBV感染及其结局的关系rs9275572与HBV易感性有关联。在共显性模型下，携带rs9275572AG或rs9275572AA基因型的个体感染HBV的风险降低，OR值分别为0.706和0.374（95%CI=0.553-0.903, P=0.006；95%CI=0.244-0.573, P＜0.001）；在显性模型（AA+AG vs GG）下和隐性模型（AA vs GG+AG）下，OR值分别为0.627和0.429（95%CI=0.498-0.790, P＜0.001；95%CI=0.283-0.650, P＜0.001），吸烟和饮酒均为HBV感染的独立危险因素（OR=1.635, P=0.002; OR=1.582, P=0.002）。rs9275572与HBV的自然清除相关，在共显性模型下，携带rs9275572AG基因型的个体HBV自然清除率更高，发展为HBV慢性感染的可能性为rs9275572GG基因型携带者的0.719倍（95%CI=0.544-0.949, P=0.020）；在显性模型下，携带rs9275572AA+AG基因型的个体HBV自然清除率更高，发展为HBV慢性感染的可能性为rs9275572GG基因型携带者的为0.714（95%CI=0.547-0.932, P=0.013）；吸烟是HBV自然清除的独立危险因素（OR=1.527,95%CI=1.022-2.282, P=0.039）。3GSPT多态性位点rs33635和rs974285与HBV感染及其结局的关系本研究尚未发现rs33635和rs974285两个SNP位点与HBV易感性、HBV自然清除及LC进展和HCC进展的相关性。4KIF1B多态性位点rs17401966与HBV感染及其结局的关系本研究发现rs17401966基因多态性与HBV自然清除有关联，携带rs17401966GG基因型的个体HBV自然清除的可能性更高，发展为HBV慢性感染的可能性为rs17401966AA基因型携带者的0.568倍（95%CI=0.361-0.894, P=0.015）；rs17401966基因多态性与HBV易感性、LC进展及HCC进展无关联。5基因-基因交互作用经MDR分析，在HBV易感性研究中，最佳因子模型为HLA-DQ位点（rs2856718、 rs9275572）、 GSPT1位点（rs33635）和KIF1B位点（rs174019664）之间的交互作用（P=0.0010），高危组合易感风险为低危组合的2.643倍（95%CI=1.458-3.487）。在HBV自然清除研究中，最佳因子模型为HLA-DQ位点（rs2856718、rs9275572）、GSPT1位点（rs33635）和KIF1B位点（rs174019664）之间的交互作用（P=0.023），与HBV自然清除的关联强度为2.024（95%CI=1.156-3.958）。在LC进展和HCC进展研究中均未发现基因-基因间的交互作用。6基因-环境交互作用经MDR分析，在HBV易感性研究中，准确性和交叉检验一致性最高的因子模型为HLA-DQ位点（rs9275572）、吸烟和饮酒的交互作用（P=0.0010），高危组合易感风险为低危组合的3.014倍（95%CI=1.647-4.963）。在HBV自然清除研究中，最佳因子模型为HLA-DQ位点（rs2856718）和饮酒的交互作用模型（P=0.0010），与HBV自然清除的关联强度为1.923（95%CI=1.185-4.032）。在LC进展研究中，未发现有统计学意义的基因-环境交互作用模型。在HCC进展研究中，最佳因子模型为HLA-DQ位点（rs2856718）、GSPT1位点（rs33635）、KIF1B位点（rs17401966）和吸烟间的交互作用（P=0.0110），高危组合易感风险为低危组合的1.847倍（95%CI=1.265-3.468）。结论：1在中国北方汉族人群中，HLA-DQ的两个SNP位点（rs9275572和rs2856718）与HBV的易感性，HBV自然清除及HBV感染后的相关疾病进展有关。rs9275572A和rs2856718G为HBV感染的保护性因素，在HBV自然清除、LC进展和HCC的进展中起到保护作用。2KIF1B rs17401966基因多态性与HBV自然清除有关联，携带rs17401966GG基因型的个体HBV自然清除的可能性更高，与HBV易感性、LC进展及HCC进展无关联。3本研究未发现GAPT1rs33635和GAPT2rs974285两个SNP位点与HBV易感性、HBV自然清除及LC和HCC进展的相关性。4吸烟和饮酒均为HBV感染、HBV自然清除的独立危险因素；年龄越大，越容易由CHB进展到LC和HCC；男性、高龄及饮酒为HCC进展的独立危险因素；在HBV易感性、HBV自然清除及HBV感染不同结局中，存在基因-基因和基因-环境的交互作用。第二部分HLA-DQ、GSPT及KIF1B基因多态性与拉米夫定治疗预后的关联研究目的：本研究拟探讨HLA-DQ （rs28567185和rs9275572）、GSPT（rs33635和rs974285）及KIF1B（rs17401966）五个候选基因与LAM治疗后不同结局的相关性。方法：选择符合条件的研究对象354例，以问卷形式收集研究对象的一般情况，并收集外周血，提取DNA，用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted Laser Desorption/ionization Time of Flight MassSpectrometry，MALDI-TOF MS）实验平台进行DNA的SNPs分型。经LAM治疗6个月后，根据病毒学应答（DNA载量＜3log copies/ml或下降＞2log copies/ml）与否分为两组（DNA应答组与DNA非应答组），根据生化学应答（治疗后ALT在正常参考值范围）分为ALT应答组和ALT非应答组。先进行单因素分析，再用非条件Logistic回归分析校正混杂因素，分析SNP位点与HBV易感性及其感染结局的关联，并用多因子降维法进行基因-基因和基因-环境之间的交互作用分析，由SPSS16.0统计软件、MDR2.0及MDRPT V0.4.6完成数据分析。结果：1HLA-DQ多态性位点rs2856718与DNA应答及ALT应答的关系rs2856718与DNA应答无关联，但与ALT应答具有相关性，rs2856718A等位基因更容易出ALT应答，在共显性模型下（GG vs AA），OR值为2.458（95%CI=1.277-4.730，P=0.007）；在显性模型（GG+AG vs AA）和隐性模型（GG vs AA+AG）下，OR值分别为1.691（95%CI=1.093-2.615，P=0.018）和2.040（95%CI=1.104-3.772，P=0.020）；性别是ALT应答的独立影响因素，男性ALT应答率低于女性，年龄、吸烟及饮酒与ALT应答无关联。2HLA-DQ多态性位点rs9275572与DNA应答及ALT应答的关系rs9275572与DNA应答相关，rs9275572G等位基因更容易出DNA应答，共显性模型（AG vs GG: OR=2.062,95%CI=1.153-3.687，P=0.015; AAvs GG: OR=5.553,95%CI=1.827-16.877，P=0.003）、在显性模型下（AA+AG vs GG: OR=2.599,95%CI=1.525-4.428，P＜0.001）和隐性模型下（AAvs GG+AG: OR=4.684,95%CI=1.552-14.133，P=0.006）均具有相关性；男性患者拉米夫定治疗后DNA应答的可能性较女性低。rs9275572基因多态性与ALT应答具有相关性，rs9275572G等位基因更容易出ALT应答，在共显性模型下（AG vs GG: OR=2.037,95%CI=1.231-3.369, P=0.006; AA vs GG: OR=3.245,95%CI=1.415-7.440,P=0.005）、在显性模型下（AA+AG vs GG: OR=2.279,95%CI=1.442-3.602,P＜0.001）和隐性模型下（AA vs GG+AG:OR=2.678,95%CI=1.182-6.068,P=0.018）均存在此关联；性别与ALT应答相关，男性LAM治疗后的ALT应答的可能性低于女性（OR=0.509,95%CI=0.297-0.872,P=0.014），年龄、吸烟和饮酒与ALT应答均无相关性。3GSPT1多态性位点rs33635与DNA应答及ALT应答的关系rs33635C等位基因携带者更易发生DNA应答，在共显性模型下（CCvs TT），rs33635CC基因型携带者DNA应答的可能性为rs33635TT基因型携带者的2.449倍（95%CI=1.057-5.674, P=0.037）；在隐性模型下（CCvs TT+CT），rs33635CC基因型携带者DNA应答的可能性为rs33635TT+CT基因型携带者的2.551倍（95%CI=1.138-5.716, P=0.023）；性别为DNA应答的独立影响因素，男性DNA应答的可能性降低。在共显性模型（CC vs TT）和隐性模型下（CC vs TT+TC），rs33635C等位基因携带者更易发生ALT应答（OR=3.587,95%CI=1.727-7.450,P=0.001; OR=3.840,95%CI=1.910-7.720, P＜0.001）；性别与ALT应答相关，男性患者ALT应答的可能性均降低。4GSPT2多态性位点rs974285与DNA应答及ALT应答的关系尚未发现GSPT2多态性位点rs974285与DNA应答及ALT应答的相关性。5KIF1B多态性位点rs17401966与DNA应答及ALT应答的关系rs17401966与DNA应答具有相关性，rs17401966G等位基因携带者更易发生DNA应答，在共显性模型下（AG vs AA），OR值为3.141（95%CI=1.826-5.403, P＜0.001），在显性模型下（GG+AG vsAA）， OR值为3.483（95%CI=2.045-5.932, P＜0.001）；在隐性模型下（GG vsAA+AG），OR值为5.350（95%CI=1.176-24.347, P=0.030）；性别、年龄为DNA应答的独立影响因素，吸烟和饮酒对DNA应答无影响。rs17401966G等位基因携带者更易发生ALT应答，在共显性模型（AGvs AA）和显性模型（GG+AG vs AA）下，rs17401966与ALT应答具有相关性（OR=1.941,95%CI=1.231-3.063, P=0.004; OR=1.687,95%CI=1.089-2.615, P=0.019）；性别是ALT应答的独立影响因素，年龄、吸烟及饮酒对ALT应答均无影响。结论：1HLA-DQ多态性位点rs2856718与DNA应答无关联，与ALT应答具有相关性，rs2856718G等位基因可能为ALT应答的保护性碱基。性别是DNA应答和ALT应答的独立影响因素，女性更容易出现DNA应答和ALT应答。2HLA-DQ多态性位点rs9275572与DNA应答及ALT应答有关，rs9275572A等位基因携带者DNA应答和ALT应答的可能性增高，性别和年龄为DNA应答的独立影响因素，性别为ALT应答的独立影响因素。3GSPT1rs33635C等位基因是DNA应答和ALT应答的保护性因素，女性DNA应答和ALT应答的可能性更高。4尚未发现GSPT2多态性位点rs974285与DNA应答及ALT应答的关联。5KIF1B rs17401966G等位基因为DNA应答和ALT应答的保护性碱基，性别和年龄为DNA应答的独立影响因素，性别为ALT应答的独立影响因素。6经MDR分析，LAM治疗后的DNA应答和ALT应答不仅受到遗传因素的影响，同时又受到环境因素的影响，并存在基因-基因和基因-环境之间的复杂的交互作用。第叁部分HLA-DP基因多态性与HBV感染的Meta分析目的：采用Meta分析的方法，对国内外不同人群的研究结果进行综合评价，以证实HLA-DP基因的rs3077和rs9277535两个SNP位点是否与HBV感染及HBV自然清除有关。方法：以“rs3077”为检索词，检索中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库及Pubmed数据库。共检索到7篇文献，以“rs9277535”为检索词，共检索到8篇文献，经过仔细阅读，共8篇文献纳入meta分析，其中，有两篇文献分别包括4个阶段的研究数据，共获得16个亚组数据，有12个亚组数据用于rs3077位点的meta分析，14个亚组数据用于rs9277535位点的meta分析。提取纳入文献的信息如下：第一作者、出版年、研究设计类型、受试者来自的国家和种族、病例组和对照组的定义和数量、提取DNA和分型的方法。文献未提供等位基因频率的，利用相应的基因型计算，分别提取rs3077和rs9277535位点的相关数据，本研究对rs3077和rs9277535位点的等位基因、共显性模型、显性模型及隐性模型进行了meta分析。计算优势比（OR）及其95%CI作为效应量。首先对纳入分析的原始文献进行Q检验，分析异质性，根据异质性检验结果，选择固定效应模型或随机效应模型求其效应合并值。用漏斗图和Egger’s检验进行发表偏倚分析，以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据用STATA10.0分析。结果：1HLA-DPA1rs3077与HBV感染及HBV自然清除的关系经meta分析，结果表明，携带HLA-DPA1rs3077A等位基因为HBV感染的保护性因素（OR=0.556，95%CI=0.527-0.586, P＜0.001），携带HLA-DPA1rs3077A等位基因的个体感染HBV的风险降低，为携带HLA-DPA1rs3077G等位基因个体的0.556倍；在共显性模型、显性模型及隐性模型中结果相同（AGvsGG, OR=0.522，95%CI=0.485-0.561, P＜0.001；AAvsGG, OR=0.350，95%CI=0.311-0.393, P＜0.001；GA+AAvsGG,OR=0.478，95%CI=0.446-0.513, P＜0.001；AAvsGA+GG, OR=0.480，95%CI=0.429-0.536, P＜0.001）。携带HLA-DPA1rs3077A等位基因的个体感染HBV后自然清除的可能性高，发展成CHB的可能性降低（OR=0.654，95%CI=0.611–0.701, P＜0.001），为携带HLA-DPA1rs3077G等位基因个体的0.654倍；在共显性模型、显性模型及隐性模型中结果相同（AGvsGG, OR=0.636，95%CI=0.577-0.702, P＜0.001；AAvsGG,OR=0.446，95%CI=0.383-0.520, P＜0.001；GA+AAvsGG, OR=0.595，95%CI=0.542-0.652, P＜0.001； AAvsGA+GG, OR=0.565，95%CI=0.489-0.652, P＜0.001）。2HLA-DPB1rs9277535与HBV感染及HBV自然清除的关系meta分析结果表明，携带HLA-DPA1rs9277535A等位基因为HBV感染的保护性因素（OR=0.582，95%CI=0.556-0.609, P＜0.001），携带HLA-DPB1rs9277535A等位基因的个体感染HBV的风险降低，为携带HLA-DPB1rs9277535G等位基因个体的0.556倍；在共显性模型、显性模型及隐性模型中结果相同（AGvsGG, OR=0.542，95%CI=0.506-0.579, P＜0.00；AAvsGG, OR=0.371，95%CI=0.336-0.409, P＜0.00；GA+AAvsGG,OR=0.493，95%CI=0.462-0.525, P＜0.001；AAvsGA+GG, OR=0.516，95%CI=0.472-0.564, P＜0.001）。携带HLA-DPB1rs9277535A等位基因的个体HBV自然清除的可能性高，发展成CHB的可能性降低（OR=0.663，95%CI=0.626-0.702, P＜0.001），为携带HLA-DPB1rs9277535G等位基因个体的0.663倍；在共显性模型、显性模型及隐性模型中结果相同（AGvsGG,OR=0.623，95%CI=0.570-0.681, P＜0.001；AAvsGG, OR=0.464，95%CI=0.412-0.523, P＜0.001；GA+AAvsGG, OR=0.577，95%CI=0.531-0.628,P＜0.001；AAvsGA+GG,OR=0.430，95%CI=0.390-0.474, P＜0.001）。结论：1通过meta分析证实，携带HLA-DPA1rs3077A等位基因是HBV感染的保护性因素，携带此等位基因的个体感染HBV的风险降低，为携带rs3077G个体的0.556倍；而且还证明HLA-DPA1rs3077A等位基因为HBV自然清除的保护性因素，携带该等位基因的个体HBV自然清除的可能性更高。2通过meta分析证实，HLA-DPA1rs9277535A等位基因也是HBV感染和HBV自然清除的保护性因素，携带该等位基因的个体感染HBV的风险降低，为携带HLA-DPB1rs9277535G等位基因个体的0.556倍；携带HLA-DPB1rs9277535A等位基因的个体HBV自然清除的可能性更高，发展成CHB的可能性降低。
周宁[7]2009年在《ERα-29位基因多态性与甘肃地区慢性HBV感染的相关性研究》文中指出目的探讨雌激素受体a(ERa)-29位基因多态性与慢性HBV感染的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测并比较了汉族104例慢性乙型肝炎患者,68例乙型肝炎肝硬化患者与80例健康对照组的ERa-29位基因型、等位基因频率,慢性乙型肝炎不同临床类型及乙型肝炎肝硬化不同分期的基因型和等位基因频率。结果ERa-29位各基因型频率在慢性乙型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组与健康对照组比较差异均有显着性(χ~2=15.946,P＜0.01;χ~2=12.183,P＜0.01),TT基因型在两病例组中明显升高;等位基因频率亦有显着性差异(χ~2=10.272,P＜0.01;χ~2=9.212P＜0.01),T等位基因与两病例组有一定关联性;两病例组之间的基因型和等位基因频率皆无显着性差异(P＞0.05)。在HBeAg阴性慢性乙肝组、HBeAg阳性慢性乙肝组与正常对照组之间,基因型频率差异均有显着性(P＜0.05),T等位基因与HBeAg阴性慢性乙肝组有一定的相关性。在对基因型和等位基因频率的比较中,代偿期乙型肝炎肝硬化与对照组,失代偿期乙型肝炎肝硬化与正常对照组比较均有显着性差异(P＜0.05),代偿期与失代偿期组之间无显着性差异(P＞0.05),但TT基因型在失代偿期乙型肝炎肝硬化组有明显增高趋势。结论ERa-29位基因多态性与甘肃地区慢性HBV感染有关,T等位基因与甘肃地区慢性HBV感染的临床类型有一定相关性。
宋起龙[8]2012年在《TANK基因多态性与汉族人群HBV感染临床转归的关联性研究》文中进行了进一步梳理【背景和目的】乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界上主要的传染病之一，HBV感染后可以产生不同的临床转归如无症状HBV携带、急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化和肝细胞癌等。分离分析和双胞胎研究已经有力的证实宿主遗传因素在HBV感染的慢性化过程中起着重要的作用。TANK蛋白参与肿瘤坏死因子-α介导的NF-κB信号通路和诱导干扰素产生的通路，这两条通路都和乙肝相关性肝病有关。本实验的目的是探讨TANK基因多态性位点rs3820998与HBV感染不同临床转归的关联性。【方法】本实验采用病例对照研究方法，研究对象包括慢加急性肝衰竭180例，乙肝相关性肝硬化331例，乙肝相关性肝癌308例，无症状HBV携带者486例。研究涉及的所有样本均是在2007年9月至2010年8月期间从武汉同济医院和协和医院的门诊病人和住院病人获取的。收集患者外周血、实验室检查资料和临床病史以及影像学资料。提取患者外周血中的基因组DNA，再以此DNA为模板，用Taqman-MGB探针实时定量PCR技术检测rs3820998位点，进行基因分型，然后运用t检验、卡方检验和二元logistic回归进行统计分析。【结果】临床资料表明各病例组中男性患者比例均高于对照组（P<0.01）。病例组和对照组之间HBeAg阳性率无差异。慢加急性肝衰竭组与无症状HBV携带者之间TANK基因rs3820998位点T等位基因的分布有统计学差异（χ2=4.435，P=0.035）。各组基因型频率均符合哈温-伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）。各组最小等位基因频率（MAF）均大于5%。这两个结果说明研究人群有相对稳定的遗传背景，适合进一步统计学分析。③以无症状HBV携带者为对照组，在校正性别、年龄因素的基础上进行二元logistic回归分析，rs3820998位点与慢加急性肝衰竭的发病风险相关(显性模型P=0.033,OR=0.643,95%CI:0.428~0.964;加性模型P=0.045,OR=0.640,95%CI:0.414~0.990），而且还与乙肝相关性肝硬化的发病风险相关（隐性模型P=0.042,OR=0.398,95%CI:0.164~0.966;加性模型P=0.034,OR=0.379,95%CI:0.155~0.928），但是与乙肝相关性肝癌发病风险无相关性。【结论】在汉族人群中SNP位点rs3820998与慢加急性肝衰竭、乙肝相关性肝硬化易感性相关。本研究未发现SNPrs3820998与乙肝相关性肝癌易感性相关。
武俊香[9]2010年在《IL-10基因启动子区单核苷酸多态性与乙型肝炎病毒感染的相关研究》文中研究说明目的：功能性DNA多态性影响基因表达以及血浆或组织中IL-10的水平。我们的病例对照研究主要是要探索白细胞介素-10(IL-10)基因启动子区域-1082,-592位点单核苷酸多态性(SNP)与乙型肝炎病毒感染后临床转归之间的关系.方法：我们采用病例-对照研究的方法,分别收集175例乙肝患者和153例正常对照者的外周静脉血,以基因组DNA为模板,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法(PCR-RFLP)分析IL-10-592A/C位点和IL-10-1082A/G位点基因分布及等位基因频率,并结合临床资料初步评价IL-10-592A/C位点和IL-10-1082A/G点基因多态性与乙型肝炎病毒感染后的相关性研究。用x2检验进行统计学分析。结果：①中国山西地区汉族人群中IL-10-592A/C基因多态性存在AA、AC和CC叁种基因型,但这叁种基因型的分布在患者组和对照组无统计学差异,且在患者组各种临床分型的基因型分布比较中亦无统计学差异。②IL-10-1082位点在正常对照组有AA,AG,GG叁种基因型,而患者组只发现AA,AG两种基因型。经统计学分析,在基因型分布上,患者组和对照组无统计学差异。患者组各临床分型组进行比较,慢性乙型肝炎组与急性乙型肝炎组,重症肝炎组比较均有统计学差异(P值<0.001,<0.05)；而与肝硬化组却无明显统计学差异。另外,肝硬化组与急性乙型肝炎组基因型分布亦有统计学差异(P=0.020)。结论：IL-10-592A/C位点和IL-10-1082A/G位点的SNP与乙型病毒性肝炎易感性之间并无关联性。而IL-10-1082A等位基因及AA基因型与乙肝病毒感染及感染后转归相关。
李朝霞[10]2007年在《雌激素受体α-29位基因多态性与慢性HBV感染的相关性研究》文中进行了进一步梳理目的研究ERα-29T／C位基因多态性与慢性HBV感染的关系，从分子流行病学角度进一步探讨感染HBV后的不同结局的形成机制。方法选择慢性乙型肝炎患者137例，乙型肝炎肝硬化48例及70例健康体检者，通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLR)检测ERα-29T／C基因多态性，并分析不同基因型与不同感染结局之间的关系。结果1．慢性乙型肝炎组ERα-29的TT、TC及CC基因型频率与正常对照组相比差异有统计学意义(x~2=11.432，P=0.003)；HBeAg阴性慢性乙肝组和HBeAg阳性慢性乙肝组相比较，前者的ERα-29TT型频率显着高于后者(x~2=18.718，P＜0.001)；2．多元Logistic回归分析显示携带ERα-29TT基因型者患慢性乙肝的风险是携带ERα-29TC或CC者的3.556倍。(OR=3.556，P=0.004)3．ERα-29T／C各基因型频率在乙型肝炎肝硬化组和正常对照组中差异有显着性(P=0.005)；代偿期乙肝肝硬化组与失代偿期乙肝肝硬化组比较，ERαTT基因型有增加的趋势，但无统计学差异。(P＞0.05)结论1．ERα-29TT基因型频率在慢性乙型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组中分布明显升高，提示ERα-29TT基因型可能是HBV感染的易感基因。2．ERα-29TT基因型频率在HBeAg阴性慢性乙肝组的分布明显高于HBeAg阳性慢性乙肝组，提示携带ERα-29TT基因型的患者可能更易发生前C区突变或BCP双变异。3．乙肝肝硬化代偿期与失代偿期只是疾病的不同发展阶段，可能并不存在ERα-29位基因型上的差异。
参考文献：
[1]. 肿瘤坏死因子基因多态性与慢性HBV感染者临床类型的相关研究[D]. 徐旭雯. 中南大学. 2003
[2]. 广西人群IL-10血清水平及基因多态性与HBV感染的关系[D]. 周承新. 广西医科大学. 2015
[3]. TNF-a与慢性重型乙型肝炎的相关性研究[D]. 何平. 郑州大学. 2006
[4]. TNF-α、TAP基因多态性及其抗原表达与肝癌患病的相关性研究[D]. 邱冰. 吉林大学. 2010
[5]. TNF-α基因多态性及外暴露因素与广西肝癌家族聚集性的相关性研究[D]. 王崇科. 广西医科大学. 2012
[6]. HLA-DQ、GSPT及KIF1B基因多态性与HBV感染不同结局及拉米夫定治疗预后的关联研究[D]. 张晓琳. 河北医科大学. 2013
[7]. ERα-29位基因多态性与甘肃地区慢性HBV感染的相关性研究[D]. 周宁. 兰州大学. 2009
[8]. TANK基因多态性与汉族人群HBV感染临床转归的关联性研究[D]. 宋起龙. 华中科技大学. 2012
[9]. IL-10基因启动子区单核苷酸多态性与乙型肝炎病毒感染的相关研究[D]. 武俊香. 山西医科大学. 2010
[10]. 雌激素受体α-29位基因多态性与慢性HBV感染的相关性研究[D]. 李朝霞. 兰州大学. 2007
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