大庆油田总医院 黑龙江大庆 163001
摘要：目前研究表明，先天性心脏病是由于控制人体心脏发育的基因在时间（发育阶段）和空间（组织特异性）上的表达调控失误而引起的，现从GATA-4基因研究对基因突变在先天性房（室）间隔缺损发育形成中的作用研究作一综述，为从基因方面早期筛检、诊断、治疗先天性房（室）间隔缺损提高参考。
关键词：GATA-4基因；先天性心脏病；房（室）间隔缺损
先天性心脏病（congenital heart defects，CHD）是胎儿期心脏及大血管发育异常引起的先天畸形，发病率波动范围为活产婴儿的4‰~5‰[1]，多数学者认为CHD是遗传因素与环境因素共同作用的结果[2，3]，其中基因因素在CHD的发病过程中发挥着重要作用，遗传率为55%~65%。大量研究发现转录因子GATA-4（锌指转录因子，binding factor-4）、TBX5、ZIC3、NKX2.5、TFAP2B、TBX1和FOG2与CHD发生密切相关，其中 GATA-4基因突变可引起非综合CHD，如房室间隔缺损（Atrioventricular septal defect，AVSD）、房间隔缺损（Atrial septal defect，ASD）、室间隔缺损（Ventricular septal defect，VSD）等。现对GATA-4基因在新生儿先天性房（室）间隔缺损的关系作一综述。
1、GATA-4基因的基本结构特征
人类GATA-4基因定位于8p23.1-p22，全长50kbp，包含7个外显子，编码422个氨基酸，分子量为44627μ[4]，GATA-4属于锌指蛋白转录因子，含有DNA结合域和转录激活域（图1-1），DNA结合域有两个锌指结构组成，每一个锌指结构区有两个Cys-x-Cys结构组成，中间有17个氨基酸间隔即序列为Cys-x-Cys-x17-Cys-x-Cys，其中4个半胱氨酸与1个锌离子组成四面体结构，扭曲为折叠或螺旋状[5]。两个锌指结构功能不同，羧基末端锌指（C-terminal zinc finger，CZF）是DNA结合所必需的，而氨基末端锌指（N-terminal zinc finger，NZF）并不能直接结合DNA，但能影响DNA结合的稳定性和特异性以及GATA-4转录因子的转录活性[6-8]。
2、GATA-4基因在心脏上的表达
据研究报道，GATA-4最早是在小鼠胚胎发育第7-7.5天出现，即原条末期，表达于体腔上皮细胞；在线性心管形成和卷曲时（约胚胎发育第8天），GATA-4表达于心内膜、心肌层和一些含心前中胚层的胚性结构，如中隔和胚内体腔上皮细胞；到了心脏分隔开始（约胚胎发育第9天），GATA-4呈高度表达，遍及心内膜、心内膜垫组织及心肌层；GATA-4在心肌层中的表达一直持续到出生后，这种时空表达模式说明了GATA-4是心脏分化的重要调节因子，它能激活许多心脏特异的启动子，并且能与许多其他的转录因子如TBX5、ISL1、Kruppel样因子等相互作用（图2）。Pu等研究发现，GATA-4蛋白表达量减少70%，鼠胚胎死于孕龄第13.5~16.5天，表现为心肌发育不全，并伴有严重舒张功能障碍和房室反流，而冠脉系统和收缩功能均正常[9]。这些结果说明GATA-4在心脏发育中起着至关重要的作用。
3、GATA-4基因突变在婴幼儿心脏房（室）间隔缺损中的作用
2003年Garg[10]等对两个先天性房（室）间隔缺损家族进行了分子遗传学研究，首次证实GATA-4基因突变时导致CHD致病原因之一。这种变异导致密切的DNA绑定和GATA-4转录能力减弱；此外GATA-4突变解除了GATA-4与TBX5之间的物理相互作用，特定的TBX5错义突变阻断GATA-4和TBX5的相互转换可诱发类心脏隔膜缺损。Reamon-Buettner等对68例复杂性心脏畸形患者心脏标本进行基因组DNA提取后扩增并测序发现了23个突变，这些突变中有6种突变位于NZF（氨基酸末端锌指）结构，即M223T、P226fs、R229S、G234S、N239D和N239S。6种突变位于CZf（羧基末端锌指）结构，即N273S、T277I、R283H、N285K、C292R和A294V。GATA-4是通过CZf结构与Nkx2-5同源结构域的α螺旋III结合，改变Nkx2-5构型，使其转录激活结构域暴露，其中C292R突变就是由于与锌配位的半胱氨酸突变，降低GATA-4与Nkx2-5结合的能力以及协同作用，这种突变与CSD密切相关。以上可知，GATA-4基因突变与家族型、单纯性新生儿CSD相关。
综上所述，对GATA-4基因在新生儿先天性房（室）间隔缺损发育形成中的作用关系作一概述，为心脏疾病诊断和防治提供一定的理论依据，为CHD的早期干预和基因治疗以及根治心脏疾病提供一条有效的途径，展示了良好的应用前景及潜在的经济价值。
参考文献：
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[10]Garg V，Kathiriya IS，Bames R，et al.GATA4 mutations cause human congenital heart defects and reveal an interaction with TBX5[J].Nature，2003，424（6947）：443-447.
论文作者:李姗,吴涛,石永丽,孙薇,郭颖,李杨
论文发表刊物:《健康世界》2015年18期
论文发表时间:2016/3/1
标签：转录论文; 心脏论文; 间隔论文; 基因论文; 突变论文; 先天性论文; 结构论文; 《健康世界》2015年18期论文;